[发明专利]具有II型磷脂酶A2抑制作用的新型单克隆抗体及含其一部分的蛋白质

说明书

技术领域

本发明涉及对II型磷脂酶A₂具有强抑制活性的新型单克隆抗体及含其一部分的蛋白质。

更具体地，本发明涉及对II型磷脂酶A₂特异性、亲和性好，同时抑制II型磷脂酶A₂作用强，作为涉及II型磷脂酶A₂的疾病的治疗药可利用的新型单克隆抗体及含其一部分的蛋白质。本发明涉及产生该单克隆抗体或蛋白质的细胞，编码该单克隆抗体或蛋白质的DNA及含有该DNA的重组载体。本发明进一步涉及含有该单克隆抗体或蛋白质的医药组合物或II型磷脂酶A₂抑制剂。

背景技术

已知磷脂酶A₂是生物膜构成成分1，2-二酰基磷酸甘油酯C2位上的酯键的水解酶。此酶见于哺乳动物的各种脏器和细胞，不仅调节生物膜磷脂的生成和代谢，而且起花生四烯酸级联反应的限速酶的作用，已知其代谢产物前列腺素、白三烯、血栓烷、PAF等具有很多生理活性。

磷脂酶A₂已知有I型、II型、细胞内等种类(厚味严一等，日本临床，1994年特刊，202-206)。其中，II型磷脂酶A₂会伴随炎症反应进入炎症部位的渗出液，大量释放到血液中。有各种报告表明，这种酶在各种炎症性疾病中使病情恶化或成为一部分病因。例如，Kikuchi-Yanoshita等报告了在心肌梗塞模型大鼠的缺血性心脏疾病中，此酶活性的上升与脏器损害的进展相对应(Kikuchi-Yanoshita，R.et al.，J.Biochemistry，114：33-38，1993)。Leong等报告了心肌梗塞患者血中存在比正常人多的此种酶(Leong，L.L et al.，Clinical ExperimentalPharmacology and Physiology，19：113-118，1992)。

Lauritzen等报告了在脑梗塞的缺血再灌流障碍中，本酶对疾病的恶化起了重要的作用(Lauritzen I.et al.，Brain Research，651：353-356，1994)。Baur等报告了在急性肾功能衰竭中，本酶在病情的恶化上起了重要作用(Baur M.，KlinWochenschr，67：196-202，1989)。Murakami等提出，该酶在哮喘等变态反应性疾病中起着中心作用，会促进肥大细胞释放组胺颗粒，抑制此酶可能开发出哮喘等变态反应性疾病的治疗药(Murakami，M.et al.，Journal of Immunology，151：5675-5684，1993)。

Smith等和Pruzanski等报告了慢性类风湿性关节炎患者血中存在比正常人多的本酶，提示此酶引起或加重该病的可能性(Smith G.M.et al.，British Journal ofRheumatology，31：175-178，1992；Pruzanski W.et al.，J.Rheumatol.，15：1351-1355，1988)。Pruzanski等报告了变形性关节炎患者渗出液中同样存在比正常人多的本酶，提示此酶引起或加重该病的可能性(Pruzanski W.et al.，Life Sciences，48：2457-2462，1991)。Vadas等报告了败血性休克患者血中存在比正常人多的本酶，提示此酶引起或加重该病的可能性(Vadas P.et al.，Life Sciences，50：807-811，1992，Green J.，Inflammation，15：355-367，1991)、

Nevalainen等报告了胰腺炎患者、特别是重症患者的血中存在大量本酶，提示此酶引起或加重该病的可能性(Nevalainen T.J.et al.，Gut，34：1133-1136，1993)。Anderson等报告了牛皮癣患者皮肤中存在大量本酶，提示此酶引起或加重该病的可能性(Anderson S.et al.，Inflammation，18：1-12，1994)。