[发明专利]药用水合物

说明书

技术范围

本发明涉及二盐酸盐，它也是式(1)所代表的3-〔2-〔4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑的一种含水分子的水合物及其制备方法，并进一步涉及该水合物在治疗人和动物或药物生产中的用途。

背景技术

已经公开，例如，在美国专利3,362,956中某些吲唑衍生物具有抗焦虑活性、、抗癫痫活性等中枢神经作用.同样，在Arzneim-Forsch,37(4)498-502(1987)中亦称某些哌嗪衍生物具有抑制钙调素的功能。

式(1)所示化合物是一种新的化合物，其盐和水合物也是新的化合物，已经证实式(1)所示化合物和它的盐可显示很强的钙调素抑制作用，在各种脑紊乱动物典型中也显示优异的脑保护作用。因此，该化合物有望用作药用以防止和治疗钙调素过分活化引起的各种疾病和缺血性脑疾患、脑变性疾病、外伤性脑病、药物中毒以及缺氧等引起的脑紊乱。

式(1)化合物的盐酸盐脱水物可通过如下制备：将游离碱在有机溶剂和盐酸混合物中进行结晶沉淀处理。然而，已经发现通过这种方法获得的脱水结晶含有用于结晶沉淀的溶剂，而且结晶中所含的溶剂即使在减压条件下加热干燥也不易除去。例如，当使用乙醇时，结晶中所含乙醇的量为一个大和宽的值由18,000到33,000ppm。它同样也发现，要预测晶体中所含溶剂的量和要将其调节到预先决定的水平并不容易。

另一方面，当在结晶沉淀中使用甲醇做溶剂时，这样所得的式(1)化合物的盐酸盐脱水物中也含有甲醇，但在减压条件下对晶体加热(120℃)干燥数天或更多天，所含的甲醇可几乎完全除去。然而，通过这种方法除去甲醇所得的盐酸盐脱水物却显示如下性质：在室温条件下可“应答”环境湿度而吸收水分(即显示当环境湿度高时吸收水分，但在湿度低时则释放水分的性质。见图1)。

因此，它表明式(1)化合物的盐酸盐脱水物的结晶不易制成药物制剂，因为它们引起各种问题。所以它们不适宜作为药物原料。

发明的公开内容：

本发明的目的是提供3-〔2-〔4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑盐酸盐，它没有前述的问题，作为药物制剂具有优异的性质并具有高的贮存稳定性。为了达到这一目的，本发明的发明人已经进行了深入的研究。

研究的结果令我们惊奇，3-〔2-〔4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑盐酸盐的一种水合物并不具有其盐酸盐脱水物的缺点，而且当贮存在一般环境条件下是完全稳定的。该水合物具有式(2)表示的3-〔2-〔4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑二盐酸盐3.5水合物的结晶形式。(有时后面简单提及为二盐酸盐3.5水合物)

相应地，本发明涉及3-〔2-〔4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑二盐酸盐的结晶。它基本上具有如下的X射线衍射特征。

点阵间距d值()    相对强度

28.1               中等

27.5               中等

27.0               中等

26.4               中等

25.6               中等

25.3               强

24.7               中等

24.3               强

22.0               强

21.4               弱

20.9               中等

19.3               特别弱

17.8               中等

15.4               中等

13.8               中等

9.60               特别强

9.09               特别弱

8.46               中等

本发明还涉及前述晶体，其中3-〔2-〔4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑二盐酸盐的结晶是3.5水合物。