[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及一种用于口服给药的药物组合物，其中含有一种非类固醇消炎药(NSAID)与环糊精的包合配合物及一种碱性试剂。

使用非类固醇消炎药进行口服治疗的缺点是有胃肠副作用，特别是局部的胃刺激作用。NSAID与粘膜之间的接触据信是胃刺激发病机理的一个重要因素〔Bianchi，P.G.等，“非类固醇消炎药为何在消化道溃疡形成中重要？”，营养药理学和治疗学(Alimentary Pharmacology andTherapeutics)，1987，1，5405-5475〕。口服用的NSAID商品制剂包括包有肠溶衣的片剂，它在十二指肠中释放出药物，以便避免局部的胃刺激作用。但是这样作的缺点是药物的峰值血浆要在服用该包肠溶衣的片剂1-4小时后达到。

NSAID的一个实例是双氯高灭酸，它是苯基乙酸型NSAID，具有有效的消炎和止痛作用，广泛用于治疗急性和慢性疼痛，尤其是与炎症有关的疼痛，例如手术后疼痛、风湿病、关节炎、痛风、肌肉骨骼损伤和创伤。为了减小与包有肠溶衣的双氯高灭酸片剂有关的时间滞后，近来一种不包肠溶衣的片剂和可分散的剂型已经商品化，它适应急性炎症的短期治疗，但是胃肠副作用经常发生，尤其是局部胃刺激作用〔Martindale特级药典，第30版〕。

因此，需要能迅速吸收并且胃肠刺激作用极小的NSAID(例如双氯高灭酸)口服药物组合物。

环糊精和许多包合配合物的性质是众所周知的，并且已有详细的评论〔Szejtli，J.环糊精工艺(Cyclodextrin Technology)，1988，Kluwer科学出版社，Dordrecht〕。

根据溶剂情况，溶解的包合配合物在未配合的主体和客体与配合的主体/客体之间存在着平衡。口服的环糊精-药物包合配合物通常由于环糊精的促进造成药物被迅速吸收，但环糊精无明显吸收。另外，某些药物的环糊精包合配合物显示出胃肠副作用减小〔Frmming，K-H &Szejtli，J.“药学中的环糊精”(Cyclodextrins in Pharmacy)1994，Kluwer科学出版社〕。因此，环糊精具有理想的药物载体性质。环糊精及其包合配合物显示出便于药片压制的有利的流动、粘合及压实性质。

关于双氯高灭酸与β-环糊精的配合物的可扩散性已有报道〔NSAIDH β-环糊精包合配合物的可用性，Orienti，I.，Cavallari，C.和Zecchi，V.药物文献(Arch，Pharm)(weinheim)，1989，322，207-211〕。发现该配合物在pH2时溶解性差。

已知向几乎不溶的酸性药物(如利尿磺胺)的片剂和胶囊剂的制剂中加入缓冲剂能提高药物在胃介质中的溶解速度〔Marais，A.F.和vander Watt J.G.“扩散层的pH和利尿磺胺的溶解速度之间的关系”；药物发展和工业药学(Drug Development and Industrial Pharmacy)1991，17，1715-1720〕。

以Smithklne  Beecham PLC名义申请的南非专利94/5930公开了一种用来以水溶液形式口服的药物组合物，该组合物含有药物/β-环糊精配合物，其中该组合物内还含有一种可药用的酸-碱对，其数量足以在组合物与冷水混合时使该药物/β-环糊精配合物溶解，形成带有酸性或中性pH值的溶液。对于这种药物组合物，必须含有一对酸和碱的组合，它可以产生或者不产生泡腾作用。

                        发明概要

根据本发明，提供了一种用于口服给药的药物组合物，其中含有一种非类固醇消炎药或其可药用的盐与环糊精的包合配合物，以及一种生理上可接受的碱性溶剂，该碱性试剂选自碱和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和氢氧化物以及水溶性的胺类，其数量相当于非类固醇消炎药物的2-30摩尔当量，该碱性试剂能在胃肠道中形成包围组合物的碱性扩散层。

NSAID可以是任何合适的NSAID，例如双氯高灭酸、消炎痛、甲氧萘丙酸、异丁苯丙酸、甲灭酸、吡氧噻嗪、替诺昔康、芬诺昔康(Lornoxicam)或它们的可药用的盐。

环糊精可以是任何合适的环糊精，但是优选的β-环糊精，它可以被例如甲基或羟丙基取代，或者最好是未取代的β-环糊精。但是，对于替诺昔康和芬诺昔康，环糊精最好是α-环糊精。

碱性试剂若是一种胺，则可以选自氢氧化铵、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺和二乙醇胺。

碱性试剂最好是碳酸氢钠，或三(羟甲基)氨基乙烷，也称作缓血酸胺。

药物组合物优选配制成片剂或胶囊。