[发明专利]血管紧张肽Ⅱ片段及其类似物在组织修复中的应用

说明书

发明背景

本发明一般地涉及生物化学和医药领域，尤其涉及用于加速组织生长或愈合的组合物及方法。

哺乳动物组织创伤(即撕裂伤或开放伤口)可导致创伤表面微血管的组织破坏及凝结。如此组织的修复是一种对伤处有规则的受控细胞应答。所有软组织损伤，无论大小，都以相似方式愈合。组织的生长及修复是一种生物体系，其中在氧梯度存在下发生细胞增殖及血管生成。在组织修复期间相继发生的形态及结构改变的特征已经详细描述并在一些情况下被定量[Hunt，T.K.等人，＂血管生成和伤口愈合的凝结作用和巨噬细胞刺激作用＂in The surgical wound，pp.1-18，编辑F.Dineen & G.Hildrick-Smith(lea & Febiger，Philadelphia：1981)]。

细胞形态由三个不同区组成。中央无血管的创伤区是乏氧、酸中毒及高碳酸血且高乳酸水平的。与创伤区相邻的是一个由分离的成纤维细胞聚集成的局部缺血的梯度区。在前导区之后是特征在于成熟成纤维细胞和大量新生成的毛细血管(即新血管生成)活性胶原合成的区域。尽管新血管生成是创伤组织愈合所必需的，但生成血管的制剂一般不能满足提供组织修复附加的生物合成效应的长期需要。尽管需尽快愈合创伤(即严重烧伤、手术切口、撕裂伤及其它创伤)，但目前只获得了用药物制剂加速伤口愈合的有限的成功。

授予DiZerga的U.S专利5,015,629(引入本文作参考)描述了一种提高创伤组织愈合速率的方法，包括在该组织中应用适于所述提高的一定量的血管紧张肽II(AII)。血管紧张肽II在创伤组织的应用有效提高了伤口愈合速率，导致更快的上皮再生及组织修复。术语“血管紧张肽II”指的是人体及其它物种体内的一种八肽，其具有Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[SEQ ID NO：1]的序列。血管紧张肽II是已知的升压因子且可商购得到。

尽管血管紧张肽II可用于促进伤口愈合，但还需要用于使伤口愈合的另外的制剂。此外，更有利的是使用一种比血管紧张肽II的诱导高血压作用低的制剂。

本发明的一个目的就是提供一种克服目前已知组合物不足的组合物及方法。

发明概述

本发明涉及AII的活性片段及其类似物在伤口愈合中的应用。这些化合物构成用于加速伤口愈合的组合物的基质，该组合物包括至少一种加速伤口愈合有效量的如此化合物。优选地，该组合物是基质溶液或胶束溶液。

附图简述

经参考附图可更好地了解本发明，其中：

图1示出与赋形剂处理的对照相比，使用AIII在伤口愈合中提高的百分比；

图2示出与赋形剂处理的对照相比，使用各种AIII类似物在伤口愈合中相应于对照应答的百分比；

图3示出与赋形剂处理的对照相比，使用各种AIII类似物在伤口愈合中相应于对照应答的百分比；

图4示出使用各种AIII类似物在肉芽组织形成中相应于对照应答的百分比；

图5示出使用各种AIII类似物在肉芽组织形成中相应于对照应答的百分比；

图6示出与赋形剂处理的对照相比，使用各种AII片段在伤口愈合中相应于对照应答的百分比；

图7示出与赋形剂处理的对照相比，使用各种AII片段在伤口愈合中相应于对照应答的百分比；

图8示出使用各种AII片段在肉芽组织形成中相应于对照应答的百分比；

图9示出使用各种AII片段在肉芽组织形成中相应于对照应答的百分比；

图10示出使用各种AII片段在肉芽组织形成中相应于对照应答的百分比；

图11示出使用各种AII片段在肉芽组织形成中相应于对照应答的百分比；

图12示出使用各种AIII类似物在肉芽组织形成中相应于对照应答的百分比；

图13示出使用各种AIII类似物在肉芽组织形成中相应于对照应答的百分比；

图14示出与赋形剂处理的对照相比，使用各种AII片段在伤口愈合中相应于对照应答的百分比。

发明详述

根据本发明，促进哺乳动物组织创伤愈合是通过使用包括有效量的至少一种AII活性片段或其类似物的组合物。该活性制剂通常以基质溶液或胶束溶液给予且甚至以非常低的浓度给予就能有效加速上皮再生和组织修复。

本发明特别感兴趣的AII活性片段及其类似物的特征在于，其包括一种由至少三个、优选至少四个相邻氨基酸组成的序列，所述的相邻氨基酸对应于下述通式I序列中的基团R¹-R⁸的亚序列：