[发明专利]异噻唑衍生物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及以2-(烷硫基)苯甲醛肟类作为原料的1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的新的制造方法。进而，涉及以由本发明得到的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类作为原料的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类的制造方法。1-(1，2-苯并异噻唑3-基)哌嗪类是作为中枢神经疾病治疗剂(抗精神病药)和作为神经缓解剂或制造它所必需的中间原料的有用化合物。

背景技术

以往，作为1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的制造方法，已知可举出如下方法：

(A)Ann.Chim.(Rome)53(5)，577-87(1963)

                                                                       (无收率记载)(B)Synthesis(1)，58-60(1978)

                                                                       (收率Y＝71％)(C)德国专利公开3530089(1986)

                                                                       (收率Y＝77％)(D)日特开昭63-83085号公报

                                                           (收率Y＝53％)

可是，这些制造方法，有如下缺点。

(A)及(B)的方法，是1，2-苯并异噻唑的制造方法的例子，但关于作为原料使用的2-取代苯甲醛肟，在工业上有利的制造方法并没有记载，详细情况不明。另外，收率也不高。

(C)及(D)的方法，是3-氯-1，2-苯并异噻唑的制造方法的例子。(C)的方法，作为原料使用的1，2-苯并异噻唑-3-酮价钱高，而收率不高。(D)的方法，由于以价高的邻巯基苯甲酸作为初始原料，收率也低，所以难说是工业上有利的方法。

这样，通过公知的任何方法，在工业上有利地制造1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类，都是困难的。

发明的公开

本发明者们，鉴于上述状况，进行了锐意研究，提供了在工业上有利而且不使用价高的原料，简易、经济有利地制造1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的方法。其结果发现，通过使卤化合物与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用，可得到用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类。(式中，R¹表示碳数1～4的烷基、R²表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者卤原子)。

进而，本发明者们发现，通过用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类和卤化剂反应，可得到用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类。(式中，X表示氯原子或溴原子、R²表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者卤原子)。

而且，发现连续进行上述的2个反应，用于2-(烷硫基)苯甲醛肟类的环化反应的卤化合物即使残留在系统内，对于以下的卤化工序也没有特别的影响，所以可在同一反应器中进行上述2个反应，即在一个反应器中，可从用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类，得到用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类。进而，通过用本发明制造方法得到的用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类和用通式(IV)表示的哌嗪类反应，可得到用通式(V)表示的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类，而完成本发明。(式中，X表示氯原子或溴原子、R²表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者卤原子，R³表示氢原子、碳数1～6的烷基、碳数1～6的取代亚烷基)。

即，本发明的要点是涉及

(1)用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类的制造方法，其特征在于使卤化合物与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用。

(2)上述(1)所述的制造方法，其中，卤化合物是亚硫酰氯。

(3)上述(1)所述的制造方法，其中，卤化合物是氯氧化磷。