[发明专利]人神经肽受体

说明书

本发明涉及新近鉴别的多核苷酸、由这些多核苷酸编码的多肽、这些多核苷酸和多肽的用途以及这些多核苷酸和多肽的生产方法。本发明的多肽是人7-转膜G-蛋白偶联受体。更具体地说，本发明的多肽是神经肽受体多肽(此后有时称作神经肽受体多肽)。本发明也涉及抑制这些多肽的作用的方法。

肥胖症是在西方社会中最普通的营养性疾病。十个成年的美国人中的三个体重超过他们理想体重的至少20％(Burroa，M.纽约时报，19947月17日)。增加的体重是一个重要的公共卫生问题，因为它与II型糖尿病，高血压，血脂过多和某些癌症有关(Grundy，S.M.和Barnett，J.P.，Disease-a-Month，36：645-696(1990))。

在导致肥胖表型的小鼠肥胖基因(ob)中的5个单一基因突变已有描述(Priedman，J.M.&Leibel，R.L.，细胞，66：217-220(1990))。小鼠ob基因和其人类同系物的克隆与测序已被报道(Zhang，Y.，等，自然，372：425-431(1994))。ob基因编码具有高度保守的167个氨基酸的开放读框的4.5-kb脂肪组织mRNA。预测的氨基酸序列在人类和小鼠之间84％相同，并且具有分泌蛋白质的特征。ob基因产物可以作为脂肪组织信号途径的一部分起作用，其为了调节身体脂肪积存而发挥作用(同上，425)。

在牵涉进食行为调节的脑区中，下丘脑的腹内侧核(VMH)被认为是中枢神经系统(CNS)中最重要的饱满中心。因此假定在哺乳动物中的能量平衡被反馈-环控制，在其中所存储的能量的量由下丘脑感知，其调节食物摄入和能量消耗以维持恒定体温(Ombeck，J.R.，Yale生物医学杂志，20：545-552(1948)和Kennedy，G.C.，Proc.R.Soc.148：578-592(1953))。在脂郁积(lipostasis)理论中，身体脂肪积存的多少由CNS调节，身体脂肪代谢的产物通过与下丘脑相互作用来影响能量平衡(Kennedy，G.C.，Proc.R.Soc.148：578-592(1953))。

不能从脂肪鉴别推定的信号障碍了脂郁积理论的证实。至少一种信号系统的组分在血流中循环的可能性最早由Hervey提出(Dietrich，W.等，遗传学，131：423-447(1992))，他显示了通过血管移植物将血液从具有VMH损伤的动物转移到未处理的动物中(联体生活实验)导致在无伤的动物中食物摄取的减弱。现在明显的是，具有ob基因产物被分泌的证据，表明ob可以编码这一循环因子。

ob信号可以直接或者间接地作用于CNS上，以作为内环境稳定的机制的一部分抑制食物摄取和/或者调节能量消耗，保持脂肪质量的恒定性(Zhang，V等，自然，372：425-431，431(1994))。ob基因显然编码脂肪分泌的蛋白质，并且突变明显地阻止所述基因的翻译或表达(Rink，T.，自然，372：406-407(1994))。

联体生活实验表明ob受体由小鼠db(糖尿病)基因编码(Coleman，D.L.，Diabetologia，14：141-149(1978))。具有db基因中的突变的小鼠也肥胖，具有可能是受体缺损的缺损(同上，406)。

神经肽Y类似于ob基因产物之处在于它调节进食反应。神经肽Y作用于被称为Y₁、Y₂、Y₃和非典型的Y₁受体(其调节由神经肽Y刺激的进食反应)的至少四种类型的神经肽Y受体上。

神经肽Y有各式各样的生物功能。发现神经肽Y广泛分布于中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)中，在PNS中，神经肽Y在血管去甲肾上腺素能交感神经神经分布和其它平滑肌组织中以及肠神经系统内的神经元中发现。神经肽Y免疫反应性纤维也出现在非血管平滑肌中，围绕着外分泌腺和表面上皮。神经肽Y也出现在神经元亚群中，一般与其它神经介质(特定的去甲肾上腺素)共同定位。

在CNS中，神经肽Y包含在更高的中心和优势儿茶酚胺能细胞(其更后地凸出)的GABA能中间神经元中。例如，神经肽Y包含在皮、海马、扁桃体、基部前脑和纹状体中的中间神经元中，而在人脑干中，神经肽Y包含在髓质和蓝斑(locus coeruleus)(LC)中的A1和A2组的去甲肾上腺素能神经元中。在下丘脑中，神经肽Y显著地在弓形核和外侧下丘脑发现。