[发明专利]制造克拉维酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制造由下式(Ⅰ)代表的克拉维酸盐的新方法。

β-内酰胺抗生素的耐药伴随着由于被细菌产生的β-内酰胺酶对β-内酰胺的开环而失活。虽然导致失活的酶通常被称为β-内酰胺酶，但它们大致被分为青霉素酶(penicillinase)和头孢菌毒酶(cephalosporinase)，同时它们的特性因微生物的种类而彼此不同。

克拉维酸，一种β-内酰胺酶的抑制剂，由带棒链霉菌(Streptomyces clavuligerus)培养液中产生。克拉维酸本身只有弱的抗菌活性，但它能有力地增强β-内酰胺类抗生素对抗多种耐药细菌株的活性。目前，含有阿莫西林和克拉维酸的药物被广泛应用并临床给药，因为它具有强的抗许多耐药细菌株的活性。

由以上(Ⅰ)式代表的克拉维酸和其盐及酯公开在比利时专利号827，926中。英国专利号1，508，977描述了链霉菌类，如带棒链霉菌(Streptomyces clavuligerus)，竹蒙津链霉菌(Streptomycesjumonjinensis)和桂滨链霉菌(Streptomyces katsurakamauns)深层发酵制造克拉维酸的方法。

上述英国专利叙述了自发酵液回收克拉维酸的多种方法。依据这些方法，一些标准的技术如克拉维酸水溶液的溶剂提取和离子交换层析法被采用。然而，那些方法具有缺点，即偶然得到含有少量毒性杂质的低纯度最终产品，因此，制造没有毒性和高纯度的药用克拉维酸及其盐的新方法仍是需要的。

与此同时，在欧洲专利号0，026，044中叙述了由叔丁胺盐，一种克拉维酸的中间体，制造克拉维酸钾盐的另一种方法。根据这个方法，粗的克拉维酸用乙酸乙酯提取并加入同体积的丙酮作为共溶剂，然后向其中加入叔丁胺以使克拉维酸叔丁胺盐结晶来分离些盐，作为中间体。然而，此方法需要大量的溶剂，因为在用叔丁胺处理前就向乙酸乙酯提取液中加入大量的丙酮，同时丙酮可以与叔丁胺形成2％至8％比例间的各种组成的溶剂合物。此外，由于使用叔丁胺具有严重的缺点，因其是高毒性的(大鼠日服 LD₅₀：180mg／kg)和挥发性的(b．p．：44．4℃，760mmHg)[“Dangerous Porperties ofIndustrial Materials(工业原料的危险性)”第五版，N．Irving Sax，和“Chemical Rubber CompanyHandbook of Chemistry and Physics(化学橡胶公司化学和物理手册)”53版，1972-1973，400页]，因此，在工业规模使用叔丁胺对工厂工人可能引起危险。

更且，由于叔丁胺在任何比例下都是水溶性的，因此从除去溶剂后的废水溶液中难于回收它。这可导致经济上的损失和由于工厂的废液中含有叔丁胺而引起的可能污染问题。而且，如上述专利所揭示的，使用了大量的混合溶液，需要有附加的回收溶剂过程，所以造成很大的经济损失。

在这些情况下，曾经广泛研究了其它胺和替代的溶剂系统。例如在GB-A-1508977，BE-A-862211和GB-A-1543563专利文献中叙述了几种克拉维酸的胺盐。根据上述文献，提到用仲胺或叔胺，或带有某些仲或叔烷基侧链的伯胺形成的克拉维酸胺盐。然而，这些胺大多数对制造克拉维酸盐或作为其制造的中间体是不适宜的，由于形成的克拉维酸胺盐具有收湿性和／或毒性。

此外，在英国专利号2，264，944中叙述了一由叔辛胺盐制造克拉维酸盐的另一种方法，这种胺盐具有相对低的毒性和挥发性。然而，此法也有一些缺点，即此方法仍旧是复杂的，因为此法为了得到药学上可接受的克拉维酸，形成克拉维酸胺盐是作为中间的步骤；由于使用大量的溶剂可能引起经济或环境的问题；同时溶剂的回收不容易进行。

本发明的公开

本发明者经过深入细微的研究，成功地发展一种简单的、没有现有技术上述缺点、不需形成克拉维酸胺盐的制造克拉维酸和其药学上可接受的盐的方法。

如此，本发明从属于制造克拉维酸碱金属盐的方法，其中由被称为带棒链霉菌NRRL 3583突变菌株培养的克拉维酸阴离子被吸附在阴离子交换树脂上；用电解质水溶液洗脱阴离子以精制克拉维酸的水溶液；然后用酮和烷基乙酸酯的混合溶剂提取该溶液；在常规处理后，将烷基酸碱金属盐溶于酮或烷基醇溶剂的溶液加入到提取液中以得到克拉维酸的碱金属盐。