[发明专利]2，9-二取代的嘌呤-6-酮类化合物

说明书

本发明涉及2，9-二取代的嘌呤-6-酮类化合物、其制备方法及其在药物中的用途、特别是在用于治疗炎症、血栓栓塞和心血管疾病以及泌尿生殖系统疾病的药物中的用途。

某些2-苯基取代的6H-嘌呤-6-酮类化合物由出版物J.Pharm.Sci.，74(10)，1082-85，1985和J.Hetero.Chem.19(1)，33-40，1982为人所知。

此外，1H-9-甲基取代的嘌呤类化合物和噁唑并嘧啶类化合物已有描述[这方面参见Khim.-Farm.Zh.8(4)，26-8，1974和Bull.Chem.Soc.Jap.43(12)，3509-13(1970)]。

另外，9-取代的次黄嘌呤类化合物由JP 47 021 434为人所知。

而且，对植物生长具有调节作用的嘌呤衍生物和具有抗鼻病毒作用的2-取代的9-(4-甲基苄基)-9H-嘌呤类化合物也是已知的[参见Egypt.J.Chem.，Vol.Data 1990，33(3)，243-53，1991和J.Med.Chem.32(1)，218-24，1989]。

磷酸二酯酶(PDEs)在调节细胞内cGMP和cAMP水平方面起着必不可少的作用。迄今所描述的磷酸二酯酶同功酶PDE I至PDE V[按照Beavo和Reifsnyder(参见Beavo，J.A.和Reifsnder，D.H.：Trends inPharmacol.Sci.11，150-155(1990))所述来命名]中，Ca-调钙蛋白活化的PDE I、cGMP刺激性PDE II及cGMP特异性PDE V是cGMP代谢的主要原因。由于这些代谢cGMP的PDEs在组织中的分布不同，所以选择性抑制剂应该按照相应的同功酶的组织分布来提高在相应组织中的cGMP水平。这可产生特异性的抗聚集、抗痉挛、血管舒张、抗心律失常和/或抗炎作用。

因此，本发明涉及通式(I)的2，9-二取代的嘌呤-6-酮类化合物及其互变异构体和盐：

其中

R¹表示具有2至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基取代，而该苯基又可以被下列基团所取代：卤素、硝基、氰基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，

R²代表氢、羟基或叠氮基，或代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表式-O-SO₂R⁵基团，

其中

R⁵表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R³代表氢，或R²与R³一起形成式＝O基团，R⁴代表氢，或代表具有至多4个碳原子的直链或支链基，和A代表下式基团，

代表具有至多20个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有3-7个碳原子的环烷基，或代表苯基，所述各基团任选被下列基团以相同或不同的方式取代至多2次：卤素、羧基、三氟甲基、硝基、氰基或各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧羰基或烷氧基，所述的烷基、烷氧羰基或烷氧基又可被苯基所取代，和/或所述诸环任选被苯基取代，该苯基又可被具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基所代。

按照本发明的物质也可以为盐的形式。在本发明中，优选生理学上可接受的盐。

生理学上可接受的盐可以为本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；或为与有机羧酸或磺酸形成的盐，所述有机羧酸或磺酸为例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。

本发明的通式(I)化合物可以以各种立体化学形式存在，所述立体化学形式或者表现为镜象(对映体)或者不表现为镜象(非对映体)。本发明涉及对映体及外消旋体以及非对映混合物。象非对映体一样，外消旋体形式可以按已知方法分离成立体异构单一的组分。

优选的化合物是如下所定义的通式(I)化合物及其互变异构体和盐：

其中

R¹代表具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基所取代，该苯基又可被氟、氯、溴、硝基、氰基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基所取代，

R²代表氢、羟基或叠氮基，或代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或式-O-SO₂R⁵基团，

其中