[发明专利]喹唑啉衍生物

说明书

本发明涉及4-(取代的苯氨基)喹唑啉衍生物，该衍生物用于治疗哺乳动物细胞过度增生疾病，例如癌症。

目前治疗癌症的方法有很多是用能抑制DNA合成的化合物。通常这些化合物对细胞是有毒的，但它们的毒性能作用于快速分裂的肿瘤细胞从而达到目的。为了提高对癌细胞作用的选择性，人们已在研究用不是通过抑制DNA合成机理的抗癌剂的另一种途径。

已知由于DNA的一部分转化成致癌基因(也就是在活化时能导致恶性肿瘤细胞形成的基因)，可使细胞变成癌细胞。许多致癌基因编码蛋白是畸变的酪氨酸激酶，能引起细胞转化。另外，正常原致癌酪氨酸激酶的过度示性也可引起增生性疾病，有时会引起恶性表型。

受体酪氨酸激酶是大型的酶，对生长因子来说它们能跨过细胞膜并且具有细胞外结合的结构区，因此而影响细胞的增生，所述生长因子如表皮生长因子、横跨膜的结构区和对蛋白质上的磷酸酯特异酪氨酸残基作为激酶功能的细胞内部分。已知这些激酶在人的常见癌症中常常会畸变地示性，所述癌症如乳癌，胃肠癌症如结肠癌、直肠癌或胃癌，白血病、以及卵巢、支气管和胰腺的癌症。现已表明，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在许多人体癌症如脑、肺、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、乳房、头和颈、食管、妇科的甲状腺的癌症中是突变的和/或过度示性的。

因此，人们也认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如一种酪氨酸激酶抑制剂erbstat-in，能选择性地减弱植入了表示表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EG-FR)的人体乳癌的痴愚裸鼠的生长，但对不表EGF受体的其它癌的生长不受影响。

已经指出很多其它化合物，如苯乙烯衍生物，具有酪氨酸激酶抑制性能。最近有五篇欧洲专利公开EP 556 226 A₁、EP 602 851A₁、EP 635 507 A₁、EP 635 489 A₁和EP 520 722 A₁公开了某些喹唑啉衍生物具有由酪氨酸激酶抑制性质引起的抗癌性能。PCT公开WO 92/20642也公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的二-单或双环的芳基和杂芳基化合物。

虽然上述抗癌化合物对本领域作出了很大贡献，但为改进抗癌药物，本领域仍在继续进行研究。

本发明是关于下式4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐和其前药。其中

m是1，2或3，

每个R¹独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羟氨基、羧基、(C₁-C₄)烷氧羰基、硝基、胍基、脲基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、(R⁶)₂N-羰基，和苯基-W-烷基，其中W选自单键、O、S和NH；