[发明专利]肿瘤逆转剂组成物及其制备方法

说明书

本发明涉及抗肿瘤药物组成物及其制备方法。

依据当前对癌症研究情况，癌症的治疗除了外科手术，放射治疗，化学治疗等方法外，已发现了一系列对癌细胞具有诱导分化的物质，又称逆转剂，可使癌细胞转化为正常细胞，如：极性-平面化合物HMBA(Cancer Res.47，659-666 1987；Proc Nat.Acad.Sci.USA 72，1003-1006，1975)，短链脂肪酸(Gann，66，577-580，1975)，嘌呤衍生物(Cell 8，263-269，1976)，细胞代谢抑制剂(Cancer Res.36，1809-1813，1976)，膜[Na.K]ATP酶抑制剂，乌巴因，(Cancer Res.36，1809-1813，1976)，维生素D衍生物(Nature(conol))，274，535-539，1978；Cancer Treat Rep.68，199-205，1984)，视黄酸(维生素A酸)(Cancer Res.47.659-666，1984；CancerTreat Rep.68，199-205，1984；Science 229，16-22，1981)，朊酶(Bristol myers cancer symposia 8，205-222，1981)；DNA或RNA合成的抑制剂(In Modem Trends inhuman loukemia IV Haematology andBlood Transfusion 29)；甾类激素(Blood 4，709-721，1983)等。再如1987年1月20日公布的85100625中国专和介绍了一种制备抗肿瘤药物组成物的方法，就是将一种或多种化学通式为的化合物与至少一种生理上适宜的截体相混合，其中R为可含有一个或多个不饱和键的长链脂肪族烃基，R₁为氢或可含有一个或多个不饱和键的长链脂肪族酰基，X为氧、Y为氢或者X和Y作为一个整体形式具有结构式＝N-CH₂-CH₂-的基团，Z为自1至5的整数，q为自1至4的整数。这种药物组成物分别可使肿瘤细胞与正常细胞发生联系，使肿瘤细胞增殖过程终止，同时免疫系统在机体不同的保护机制的帮助下由消除多余的而且是死亡的细胞而开始发挥作用。上述这些诱导分化剂从剂量，毒性和疗效来看，混杂的极性-非极性平面化合物HMBA较好，美国纽约的Lomell大学癌症中心，maryland大学癌症中心，英国的剑桥大学临床学院，以及法国，意大利、日本、奥地利等国对这类化合物均作过作用机理、细胞试验、动物试验及I、II、III期临床试验，一致认为，这类化合物在癌病人中可以起到脊定的治疗效果。但是它们的疗效部份受到增大剂量提高疗效时带来的毒性限制，特别是中枢神经毒性，其丧现为激动，精神混乱，意识改变和定向力丧失，这一问题一直困惑着研究者。

本发明的目的是提供能满足治疗剂量而又无毒副作用的肿瘤逆转剂药物组成物及其制备方法。

为了易于理解本发明，现给出下列认识，即正常细胞是在严密而精确地控制下，有规律的分化和增殖，以保证细胞在数量上及性质上符合机体的需要。而肿瘤是由于细胞之间正常信息链和(或)循环链出现了故障，细胞壁上出现了一层蛋白壳，在细胞膜上形成了防护层，从而使细胞之间正常“联系通道”不能工作，细胞不能互相识别，相互失云联系，从而各自开始依据自己内部信息来繁殖，这种繁殖具有恶性的程度并导致增殖。因此，只要能够摧毁蛋白质壳，进入细胞内改变恶性生长基因，则可重新在这些细胞和(或)健康细胞之间建立起联系，使恶性细胞恢复为正常细胞。本发明提供的药物可起到上述作用。

本发明所提供的药物组成具有化学通式(I)的结构：

在通式中R和R1为相同或不同的CnH2n+1，其中n＝0-3整数X为氧，Z为氮，Y为氢，m为2-10的整数。优选的化学通式(I)的R和R1为相同或不相同的H，CH₃-，C₂H₅-，C₃H₇-且X为氧，Z为氮，Y为氢。化学通式(I)的化合物可以通过一般的有机合成方法来制备

一种通式为(I)的化合物的制备方法，包括：

1)二胺的合成；

2)二乙酰胺和环组酰胺的合成；

3)分离产物。

其特征是

1)二腈和无水乙醇在金属钠的存在下回流进行还原反应，生成二胺；

2)二胺与醋酸酐反应；