[发明专利]顽发克星在治疗妇女非抑郁下丘脑性经闭中的应用

说明书

本发明涉及顽发克星(Venlafaxine)的一种新用途。更具体地讲，本发明包括一种治疗非抑郁雌性哺乳动物，特别是女性人类的非抑郁下丘脑性经闭(HA)的治疗方法。

本发明的有效成分，(1-[2-(二甲基氨)-1-(4-甲氧基苯基)乙基}环己醇)，它的类似物或其治疗上可接受的盐，作为顽发克星已是公知的。这些成分已在美国专利U.S.No.4,535,186(Husbands等)中公开，且以前它都是作为抗抑郁药被报道的。美国专利U.S.No.4,535,186公开了顽发克星及其类似物的制备方法，本文引作参考。

顽发克星已被证明为单胺神经递质吸收的强有力的阻断剂，这一机制不仅与已被临床证实的抗抑郁活性有关，而且还通过间接影响下丘脑-垂体-卵巢轴与生殖功能有关。由于它的新颖结构，顽发克星的作用机制不同于其他可获得的抗抑郁药，如三环类抗抑郁药去甲丙咪嗪，去甲替林，普罗替林，丙咪嗪，阿米替林，三甲丙咪嗪和多虑平，而且也不同于5-羟色胺再吸收抑制剂(SRIs)，例如，氟丙氧丙胺，珊特拉林和氟苯哌苯醚。

已证实顽发克星的作用机制与其强烈的抑制单胺神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的吸收有关。顽发克星对多巴胺的再吸收也有抑制作用，但作用较弱，它对单胺氧化酶没有抑制活性。O-去甲基顽发克星，顽发克星在人体内的主要代谢产物，显示出类似的药理模型。但是，可以预言，顽发克星抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)吸收的能力不仅对抑郁症有作用，而且通过作用于下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO)的神经递质对生殖功能也有影响。

在下丘脑的促垂体区域富含生物胺(例如，去甲肾上腺素(NE)，5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA))，它们既可以作用在中枢神经系统(CNS)也可以作用在内分泌系统。垂体激素的合成和释放是由存在于此解剖区域的释放和抑制性激素控制的，这些释放和抑制性激素是由产生于下丘脑和较高级中枢然后输入并贮存于促垂体区域的神经递质5-HT，去甲肾上腺素，和多巴胺控制的。

中枢神经递质的水平的改变可导致CNS的机能障碍，在某些情况下，对下丘脑-垂体-卵巢轴系统(HPO)产生的较强作用导致有生理缺陷的生殖功能。

过量的中枢生物胺可引起脉搏频率的改变和促性腺激素释放激素(GnRH)分泌幅度异常。这些变化导致GnRH周期的破坏且由垂体受体脱敏引起的垂体向下调节导致黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌受损并因此导致性腺功能受损。另一方面，中枢生物胺的不足会导致GnRH合成和释放减少，但周期可以正常。对垂体的影响是受体数目的减少，导致LH和FSH的分泌受损，并因此导致性腺功能受损。这样，不管是神经递质(即，去甲肾上腺素，5-羟色胺和多巴胺)过量或不足都可以导致性腺功能受损。

中枢神经系统CNS和内分泌系统有着不可分割的联系，所以精神治疗药总是对两个系统产生可检知的作用。但是，在下丘脑性经闭的情况下，可通过测量促性腺激素释放激素(GnRH)，LH，下丘脑激素本身，以及使用更客观的终点-恢复月经来测量下丘脑激素的直接作用。这样的测量方法可与区分于抑郁终点的有效的物理终点明显地区分开，因为它去除了抑郁产生的影响。这种建议的处理方法是为了治疗伴有或不伴有抑郁病的内分泌病而设计的。这种治疗的目的是为了恢复正常生殖功能。

现有的治疗下丘脑性经闭的方法是使用博动方式的静脉滴注GnRH的方法，以及使用其它侵入性支持治疗方法，例如，注射人绒毛促性腺激素(HCG)。本发明提供口服制剂，不需要支持的辅助治疗或使用侵入性技术。

下丘脑性经闭，也称继发性经闭，已知是由于中枢介导的神经内分泌应答作用于下丘脑-垂体-卵巢轴异常引起的病理性月经缺乏。这种月经暂停能导致许多现象的发生。包括严重的压力，精神异常或连续的如跑步运动员或芭蕾舞演员的高强度运动，或体重突然减轻(神经性食欲缺乏)等，但与抑郁无关。