[发明专利]哌啶衍生物，它们的制备方法及其在治疗中的应用

说明书

本发明涉及哌啶衍生物，它们的制备方法及其在治疗中的应用。

本发明化合物具有下述通式(I)：其中X表示氧原子或亚甲基，R₁表示氯或氟原子或甲基，甲氧基或氨基，和R₂和R₃彼此独立表示氢原子或甲基。

优选的本发明化合物为下述式(I)化合物，其中：X表示氧原子和R₁  位于环的8位上。

特别优选的式(I)化合物为(S)-8-氟-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪和(S)-8-氟-4-甲基-2-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de]-[1，4]苯并噁嗪。

本发明化合物可以以游离碱或与可药用酸形成的加成盐的形式得到。某些式(I)化合物含有不对称碳原子。因此它们可以对映体形式存在。这些纯净或混合物形式的对映体(包括外消旋混合物)构成了本发明的一部分。式(I)化合物的内消旋体也构成了本发明的一部分。

本发明式(I)化合物可按下述反应流程1所述制备：使式(II)化合物与式(III)化合物反应，其中式(II)中的X，R₁和R₂的定义见式(I)所述且Y表示卤原子，尤指氯原子；其中式(III)中的R₃的定义见式(I)所述。

                      反应流程1

原料化合物可以是市场上买得到的或见文献中所述，或者按本文所述方法或按本专业技术人员公知的方法制备。

例如，R₃为氢原子的式(III)化合物见Arch.Pharmaz.，306(12)，934-942(1973)中所述。R₃为甲基的式(III)化合物可按欧洲专利申请0,507,650中所述的方法制备。

通过先还原，再与式(IV)脲反应可得到式(V)化合物，随后将得到的式(V)化合物用磷酰氯处理可以制得式(II)化合物，其中Y为氯原子且X，R₁和R₂的定义见式(I)所述。

式(IV)化合物可按下述方法制备：将二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯与式(VI)化合物反应：硝化式(VII)化合物：以及水解式(VIII)化合物某些式(IV)化合物也可由式(IX)化合物制得：其中X和R₂的定义同式(I)。特别是式(IVa)化合物可通过氯化式(IX)化合物而制得。

R₂为甲基且X为氧原子的式(IX)化合物的制备见欧洲专利申请0,646,583中所述。

其中R₂为氢原子且X为氧原子的式(IX)化合物可通过类似方法制备。

硝化式(X)化合物可制得式(IVb)化合物其中R₂的定义如式(I)所述。

式(X)化合物可通过用式(XI)化合物环化2-溴-5-氟苯酚而制得。

下述实施例举例说明了本发明化合物的制备。微量分析和NMR光谱进一步证实了所得产物的结构。(Y∶X)比率表示(碱∶酸)比率。括号中的数字适用于下表，该表说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。实施例1(化合物No.1)(S)-8-氯-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de]-[1，4]苯并噁嗪1.1(S)-7-氯-3-甲基-5-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

45℃下，将5.82g(0.030mol)(S)-3-甲基-5-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪溶于135ml乙酸内。迅速加入5.16g(0.038mol)N-氯琥珀酰亚胺并将反应混合物在50℃搅拌4小时。然后倾入水中并用乙醚萃取三次。合并有机相，用水和氢氧化钠水溶液依次洗涤，干燥。将溶剂蒸发至干。得6.7g产物。M.P.：95℃1.2(S)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪-2(1H)-酮