[发明专利]预包装的液体骨粘固剂

说明书

本发明涉及把聚(甲基丙烯酸烷基酯)骨粘固剂的成分以两种液体组分的形式预包装在一只容器的两个分隔室中，以便这两种组分能从这两个室中挤出、混合并施于患处，而不会将空气带进混合物中。此种容器可与一种混合器-分配器联合起来使用。

聚(甲基丙烯酸甲酯)骨粘固剂已常规地应用在关节复位术中的金属或塑料植入物的固定约30年了。该骨粘固剂的主要成分是一种能与固化体系掺混并施于骨上在适当条件下能在骨上就地聚合的单体。但是由于甲基丙烯酸甲酯的聚合是放热反应，要放出热量，故希望未固化的骨粘固剂里的单体数量尽可能地少，以避免对骨组织造成伤害。为了尽量降低未固化骨粘固剂里单体的浓度，同时又能保持生成的聚(甲基丙烯酸甲酯)所特有的优点，一种技术就是在未固化的骨粘固剂组合物里加入相当数量的聚合物小颗粒，例如每毫升单体约2克聚合物粉末。聚合物粉末的粒径一般为约30至约150μm。由于甲基丙烯酸甲酯的聚合伴随着显著的体积收缩，因而通过加入大量的聚(甲基丙烯酸甲酯)粉末，减少骨粘固剂中所要求的单体量，也可使骨粘固剂固化过程中受到的收缩减小到最低限度。因此，通常可买到的甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂有两种标准包装，一种含有40mg聚(甲基丙烯酸甲酯)粉末而另一种含有20ml液体甲基丙烯酸甲酯单体。

为了实施单体的聚合，骨粘固剂组合物还含有引发剂和活化剂。这样，通常由手术室人员把含有聚合物粉末和引发剂的粉末状成分与含有液体单体和活化剂的液体成分掺混生成聚(甲基丙烯酸甲酯)骨粘固剂，得到的是未固化粘固剂，它必须随着迅速地施于骨上，因为此种粘固剂组合物会在几分钟之内固化。例如，可以将下列成分混合在一起来制备聚(甲基丙烯酸甲酯)骨粘固剂：液体甲基丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)粉末颗粒，作为聚合引发剂的过氧化苯甲酰粉末以及作为活化剂的N，N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)。有时，在制备骨粘固剂的聚合物成分中还包括聚(丙烯酸甲酯)或聚苯乙烯共聚物。

早在1975年人们就认识到为改善固化骨粘固剂的机械性能减少固化骨粘固剂的孔隙率的重要性。孔隙的存在是粘固材料机械强度薄弱的根源且会造成植入物固定的早期失效。固化骨粘固剂的孔隙率可以用孔隙所占的体积百分数或截面积的百分数来度量。不论用何种方法度量，通常报道的固化骨粘固剂孔隙率的值，对于手工掺合正常粘度的骨粘固剂而言在约5～16％的范围内。

固化骨粘固剂孔隙的存在可由于下述的原因造成：混合及转移期间夹带空气、向聚合物颗粒加入其他成分时聚合物颗粒之间出现空气间隙、骨粘固剂混合过程或固化期间由于单体蒸发或沸腾而在未固化的骨粘固剂中产生孔隙，现有气泡的热膨胀以及空化孔隙的存在。在上述原因中，最常见而又最容易控制的孔隙起源是混合及转移过程中空气的夹带。

众所周知，在大气环境中剧烈的手工混合骨粘固剂会增加生成的骨粘固剂混合物中的空气含量。由于生成的骨粘固剂混合物的粘滞性，只有例如直径大于1cm的大气泡才能容易地移动到未固化骨粘固剂混合物的表面，而在骨粘固剂混合物中留下相当数量的直径小于1cm的孔隙。

当粉末状成分和液体单体成分混合时，形成糊状的混合物，同时混合物中的引发剂和活化剂引发液体单体成分的聚合。当液体和粉末成分混合过程中采用机械搅拌时，空气会被夹杂在形成的糊状混合物中。夹杂的空气造成了所形成的固化粘固剂混合物中的孔隙。

虽然由于上列的原因，孔隙通常发生在整个聚合的骨粘固剂的体内，但是也有部位上的变化，尤其是在股骨髋干(femoral hip stem)周围的粘固剂外套(cement mantle)内。注意到在邻近粘固剂外套内有更大的孔隙。此外，在植入物的植入过程中由于骨粘固剂的流变行为导致孔隙优先地集中在整个髋部复位区内被粘固的股骨干的粘固剂-假体界面处。界面处的孔隙密集度大大超过本体粘固剂的平均孔隙率。这种界面上密集的孔隙无法借助对骨粘固剂进行预先离心使其降低。

针对降低固化骨粘固剂内的孔隙量已做过相当大的努力，其中最常用的技术是对未固化骨粘固剂混合物实施离心、真空混合及超声波搅拌。目前，离心和真空混合正在临床上应用。例如，在Chan的美国专利4,973,168和Chan的美国专利5,100,241中描述了在混合容器内的高真空条件下将粉末状骨粘固剂成分进行预包装，这种方法使得在向粉末中加入液体单体成分时不致将空气带入容器中，从而使所得到的粘固剂中的空气泡减少到最低限度。但是，依靠手术室人员在手术室内采用高真空混合或离心的方法使操作手续显著地复杂化。