[发明专利]新的吲哚,吲唑及苯并异唑化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的吲哚，吲唑和苯并异噁唑化合物，还涉及它 们的制备方法以及含有上述化合物的药物组合物。

文献中已对数种吲哚衍生物作了描述。它们之中的某些化合 物在治疗和预防由非正常血流引起的疼痛，如偏头痛及有关疾病 方面，已经发展成为5-HT_1-like(五羟色胺1-样亚型)受 体激动剂。更具体讲，在欧洲专利(EP)382，570，DE3， 131，728，EP438，230及EP486，666中对一些化合物作 了叙述。专利DE2，708，913描述了吲哚衍生物具有镇静、镇 痛以及降压等性质。专利EP135，781中的部分内容描述了吲哚 衍生物作为具有神经安定性质的中枢镇痛药。

最后，专利EP518，805描述了吲哚，吲唑以及苯并异恶唑 衍生物对σ受体来说是强有力的配体。

新颖的本发明化合物具有特殊优越的药理学性质。实际上， 当今精神药理学所面临的挑战之一就是寻找能较好控制精神分裂 症的新药物，现阶段对其的治疗难令人满意。常规的神经安定药， 如氟哌啶醇在治疗所产生的症状(如幻想及幻觉)方面的效果相 当好，但它们在治疗缺陷症状(如社会交往不善)方面的效果却 相当差。另外，它们可以引起Parkinsonian帕金森综合症型的锥 体束外综合症，就象A．Y．Deutch等人(Schizophrenia Research (精神分裂症研究)，4，121-151，1991及H．Y．Meltzer等 人(Pharmacol．Rev．，43，587-604，1991)所作的描述一样。

同氟哌啶醇不同，氯氮平在治疗缺陷症状方面效果较好，且 对氟哌啶醇有抗药性的患者也有效果。此外，如Coward等人所 述，其实际上不引起锥体束外综合症(Psychopharmacology，99， s6-s12，1989)，这一区别似乎是由于氯氮平的受体外形造成的， 其与氟哌啶醇的受体外形不同：例如其对D₂受体相对低的活性及 对5-羟色胺受体相对强的亲合性，特别是对5-HT_2A及5- HT_2C受体的强亲合力。Canton等人对这些结果(Eur．J． Pharmacol．，191，93-96，1990)及A．Y．Deutch和H．Y．Meltzer 已作过论述，见上引文献。

另外，至于致僵住作用缺乏，氯氮平与氟哌啶醇不同，它对 于5-HT_1A受体具有一定程度的亲合力，该受体的活化程度与焦 虑，抗抑郁甚至任意地与抗精神病作用有联系，正如S．Ahlenius (Pharmacol．&Toxicol．，64，3-5，1989)，J．E．Barrett等人(在 “5-HT_1A激动剂，5-HT₃拮抗剂及苯并二氮杂_：它们的比 较行为药理学”章节中，由R．J．Rogers及S．J．Cooper编辑，Wiley &Sons Ltd．，Chichester出版，P．59-105，1991)，M．J．Millan 等人(Drug News Perspectives，5，397-466，1992)及J．M．A． Sitsen(Drug News&Perspectives，4，414-418，1991)论述。

因此，由于氯氮平的毒性，其在精神分裂症的一般治疗中， 难以想象，因此急待寻找到一种既具有与氯氮平一样的抗病机 制，且不带有毒性(此毒性与其特定的化学结构有直接关系)的 产品。

本发明所描述的化合物符合上述要求。实际上，它们在体外 和体内所显示出来的生物化学和功能性外形与氯氮平非常相似， 此外它们对5-HT_1A，5-HT_2A和／或5-HT_2C受体显示出更 强的亲合力。因此与目前可以获得的产品相比，它们所具有的新 外形看来对精神分裂症有更好的治疗效果。

此外，用结构上哌啶环代替了吡咯烷或全氢化氮杂单环的先 有技术中最相近的化合物未能获得这种十分显著的药理学特征， 即本发明衍生物所具有的药理学特征。