[发明专利]对映体纯3－氨基－1,2－二取代吡咯烷的立体选择性合成方法

说明书

本发明涉及一种杂环化合物，含五节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的环杂原子。

依莫必利(Emonapride)是新近开发的一种药效强、副作用小的抗精神病药物。其药效分别是目前临床常用药氟哌啶醇(haloperidol)的4～73倍；甲氧氯普安(metachloride)的408倍和舒必利(sulpiride)的一万倍(10⁴)。(2R，3R)-3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷为合成依莫必利的关键中间体。由于手性药物的两个对映体往往表现出不同甚至相反的生理活性，因此开发单一对映体(也称对映体纯)药物已成为当今药物发展的一大趋势。

英国专利2 037 740(1980)公开了一种由1-苄基-2-甲基-3-吡咯烷酮制备3-氨基-1-苄基-2-甲基-吡咯烷，进而制备抗精神病药物依莫必利的方法；日本公开特许79 14 965，80 16 578、德国公开专利Ger offen 2 855 853、法国专利2 444 461和美国专利4 210 660(1980)也公开了类似的方法。其制作方法是1-苄基-2-甲基-3-吡咯烷酮与盐酸羟氨胺缩合得亏，后者在Ra-Ni催化下氢化得3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷顺、反异构体的1∶1混合物。分出顺式异构体后与苯甲酸反应得抗精神病药物依莫必利。

                                       (±)-依莫必利

随后，S.Iwanami等也发表了上述结果(J.Med.Chem.，24，1224-1230，1981)。

最近，日本公开特许04 360 866[92 360 866](1992)公开了另一种由3-(羟亚胺)-吡咯烷衍生物合成3-氨基吡咯烷衍生物和类似物的方法。其方法是在硼化镍或硼化钴存在下，用硼氢化钠还原3-(羟亚胺)吡咯烷衍生物，立体选择性地合成3-氨基吡咯烷衍生物和类似物。根据选用的催化剂，顺：反比例为87∶13到94∶6不等。

上述第一种方法只能得到顺：反异构体的等量(1∶1)混合物，且为外消旋体；第二种方法虽可选择性地得到顺式产物，但得到的仍是外消旋体，即为左旋对映体和右旋对映体的等量(1∶1)混合物。

本发明的目的旨在开发一种立体选择性地合成顺式-(2R，3R)-3-氨基-1，2-二取代吡咯烷单一对映体的方法。

本发明的具体合成路线示于附图，在下面的叙述及随后的实施例中，特定的合成产物系根据附图中结构式的编号，用阿拉伯数字表示。R或S表示化合物的绝对构型。Ph表示苯基；Bn表示苄基；Me表示甲基，Ms表示甲磺酰基。

附图示出以(S)-苹果酸为原料制备(2R，3R)-12的方法。

步骤1.化合物2系从(S)-苹果酸制得。其方法是(S)一苹果酸1首先与乙酰氯在40℃～52℃下反应2～4小时；减压浓缩后用二氯甲烷稀释，然后在30℃～40℃下与一种伯胺反应3～5小时；减压浓缩后再与乙酰氯在40℃～52℃下反应4～6小时，浓缩后经硅胶柱层析分离得2。所说的伯胺指的是脂肪胺、芳香胺，特别是甲胺、苄胺和对-甲氧基苄胺。

步骤2.化合物2在酸性条件下用醇作溶剂，在40℃～60℃下反应4～7小时，最好是45℃～55℃下反应5～6小时，减压浓缩后用苯稀释，再次浓缩后用硅胶柱层析分离得到化合物3。所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或对-甲苯磺酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢；所说的醇指的是C₁～C₄的一元醇特别是甲醇和乙醇。

步骤3.化合物3在一种醚中，在氧化银存在下与苄溴于20℃～30℃反应36～60小时，过滤后，得到化合物4。所说的醚指的是C₂～C₄的醚，特别是乙醚和四氢呋喃。

步骤4.化合物4用硼氢化钠在一种醇溶剂中、-20℃～0℃下反应10～30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷萃取、浓缩后用乙酸乙酯重结晶得到5。所说的醇指的是C₁～C₄的一元醇特别是甲醇和乙醇。

步骤5.化合物5在无水氯化钙存在下与苯亚磺酸在二氯甲烷中于20℃～40℃下反应4～9小时，，尤其是20～25℃下反应7～9小时，浓缩和硅胶柱层析分离后得到砜6。