[发明专利]获得多晶形的I型d4T的方法

说明书

本发明涉及从含有一种或几种多晶型的I型，II型和III型混合物中获得多晶型的I型d4T的方法。

化合物d4T(2′，3′一二脱氢-3′-脱氧胸苷)已被批准用于AIDS的治疗。此药被USAN命名为Stavudine且市场上以Zerit^R销售。其结构如下：

此化合物的合成及其生物性质在1990年11月18日授权的T.S.Lin，等的美国专利4978655中有描述。

其它的制备d4T的方法在文献如1990年2月27日授权的Starrett，Jr.等的美国专利4904770中有报导。

在制备较大批量的d4T用于临床试验的过程中，出现的问题是发现化合物的溶解度各批之间有很大变化。由于溶解度的不同与不同的多晶形式有关，进一步的研究证实d4T存在三种固体形式，标明为I，II和III型。I型和II型为无水多晶型物，而III型为水合物[(d4T)₃·H₂O]而且与I和II相比为假多晶型物。在不同的湿度、热度和真空等环境条件下进行了固体状态转移研究。I型很稳定未显示可转化为其它多晶形式，这证明它相对于其它形式有较大的热稳定性。然而，在真空80℃条件下，加热III型24小时，它可转化为I型。

出现不同晶体结构的能力已知为同质多晶现象，已知此现象在许多有机化合物包括药物中出现。这些不同的结晶形式已知为″多晶型体″或″多晶型物″并且仅以晶态被认识。多晶型体具有相同的化学组成，但它们在聚积方式，几何排列和其它描述结晶固态的性质上不同。如此，这些形式可在固态物理性质如形状，颜色，密度，硬度，可变形性，稳定性，溶解性等方面不同。有机药物分子的多晶型物及其重要性是药学领域的技术人员熟知的。例如，Gordon等在1984年10月7日公开的美国专利4476248中公开并要求保护药物布洛芬的一种新的结晶体及其制备方法。报导说新的结晶形式增大了布洛芬的工业制造性。

多晶型的问题在药物开发过程中是众所周知的，并且也是令人关注的。为了制造具有预期的药效，溶解性和稳定性(批量和剂型阶段)的固体制剂形式，有必要测定物质可存在的各种固体形式及它们各自固态的稳定性，溶解性和热力学性能。然后，选择合适的开发形式。所有这些因素在开发d4T时都要考虑到。

由于I型被证明是热力学稳定性能最强的形式，且没有固态转化为II型或III型的趋势，所以市场出售的Zerit^为I型。

因此，本发明的目的是能够可靠的，方便的，并可重复地制备I型d4T。

本发明涉及从含有一种或几种多晶型的I型，II和III型d4T混合物中制备多晶型的I型d4T的方法，它包括：

(a)在至少约65℃温度下，无水条件，将混合物溶于有机溶剂形成饱和溶液，所述溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙腈和乙酸乙酯；

(b)在冷却溶液的过程中连续搅拌，直到基本纯的多晶型的I型d4T结晶基本沉淀完全，在溶液温度到达约40℃之前保持冷却速率不超过20℃每小时，且

(c)回收基本纯的多晶型的I型d4T结晶。

一个优选方案是进一步包括向溶液中加入多晶型的I型d4T晶种的步骤(a)的方法。

另一优选方案是其中溶剂为异丙醇的上述方法。

另一优选方案是其中冷却步骤(b)包括在15分钟内降低溶液温度约10℃，保持溶液在此温度约1小时，重复此过程直到溶液温度达到约40℃，然后进一步降低溶液温度直到基本纯的多晶型的I型d4T结晶基本沉淀完全的方法。

另一优选方案是其中冷却步骤(b)包括在约30分钟到1小时将溶液温度从75-82℃降至65-75℃，再用2到3个小时进一步将溶液温度降至40-45℃，然后快速降温至约-5℃到5℃的方法。

在大量销售d4T用于制备商业产品时发现，不同批的溶解度存在差别，这归因于存在一种或几种多晶型的I型，II型和III型d4T。

这个问题到目前为止还没有被充分认识而且使用常规制造或纯化过程无法缓减这个问题。