[发明专利]制备环状血管活性肽的方法

权利要求书

1.一种制备下式环肽或其可药用盐的方法：Y-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-R₈-R₉-Tyr-Thr-R₁₂-Leu-Arg-Lys-R₁₆-R₁₇-Ala-Val-Lys-Lys-Thr--Leu-Asp-Ser-R₂₆-Leu-R₂₈-Y式中

a)对于(R₉→R₁₂)环肽

R₈是Asp或Asn，R₉是Asp，R₁₂是Lys，

R₁₆是Gln；或

b)对于(R₁₂→R₁₆)环肽

R₈是Asp，R₉是Asn，R₁₂是Lys，

R₁₆是Glu；或

c)对于(R₂₀→R₂₄)环肽

R₈是Asp，R₉是Asn，R₁₂是Arg或Lys，

R₁₆是Gln；和

R₁₇是Met或Nle；R₂₆是Ile或Val；R₂₈是Asn或Thr；X是氢或能水解的氨基保护基；和Y是羟基或能水解的羧基保护基；其特征在于：

(a)使保护的和树脂结合的相应氨基酸顺序肽选择性去保护，以生成自由侧链氨基基团和自由侧链羧基基团；

(b)用合适的酰胺生成剂使自由侧链氨基基团和自由侧链羧基基团共价连接；和

(c)通过用合适的去保护和裂解剂处理，必要时在更合适的添加剂作为阳离子清除剂存在下，脱去保护基并从树脂上裂解该环肽，若需要，使该环肽转化成可药用盐。

2.按权利要求1的方法，其特征在于所述环肽是Ac-[asn⁸，Asp⁹，Lys¹²，Nle¹⁷，Val²⁶，Thr²⁸]-VIP环(Asp⁹→Lys¹²)[Ac-(SEQ ID NO：22)-NH₂]。

3.按权利要求1的方法，其特征在于该环肽是Ac-[Lys¹²，Glu¹⁶，Nle¹⁷，Val²⁶，Thr²⁸]-VIP环(Lys¹²→Glu¹⁶)[Ac-(SEQ ID NO：26)-NH₂]。

4.按权利要求1的方法，其特征在于该环肽是Ac-[Lys¹²，Nle¹⁷，Asp²⁴，Val²⁶，Thr²⁸]-VIP环(Lys²⁰→Asp²⁴)[Ac-(SEQ ID NO：27)-NH₂]。