[发明专利]S(+)-布洛芬的口服制剂

说明书

本发明涉及布洛芬的新制剂。具体地说，本发明涉及传入感觉器可接受的S(+)-布洛芬固体口服制剂。为了这一目的，传入感觉器可接受的化合物、物质和制剂即它们能与受者口腔味觉感受器接触并且通常可被受者的感觉接受，特别是味觉接受。具体地说，本发明的传入感觉器可接受的制剂是固体口服制剂，其中的S(+)-布洛芬成分没有不愉快的苦味道，这种味道一般与布洛芬的外消旋混合物有关。

本发明涉及传入感觉器可接受的布洛芬制剂。通常认为布洛芬的外消旋混合物(一种广泛使用的解热镇痛药)很苦，对于使受者尝到布洛芬混合物的大多数给药形式来说它并不足够可口。

对于苦味的药物已建议用一些矫味剂，例如巧克力、香蕉、柑桔、柠檬、甘草、啤酒根和覆盆子矫味剂，但是它们在掩蔽不适味道方面并不总可靠。如果苦的性质无法模拟矫味剂预计的天然味道，则其一般很难被成功掩蔽。因此，不特别去寻找具有苦味的药物(例如布洛芬)的许多口服给药剂量形式，例如咀嚼片和口服液。

美国专利4305502和4371516(Gregory等发表)中所述速溶剂量形式可在数秒内于水中崩解，因此在口腔唾液中可快速破裂。这种剂量形式一般仅限于无味或者只有稍微不适味道并且可用矫味剂掩蔽的药物。

美国专利4835186(Reuter等)、4835187(Reuter等)和4835188(Ho等)讲授并要求了喷雾干燥的布洛芬制剂，其中将布洛芬包衣并制成小颗粒以使其通过口腔时没有不愉快味道。    

布洛芬是由Wyeth-Ayerst laboratories，a Division ofAmerican Home Products Corporation以Advil^名称销售的。Wyeth-Ayerst Laboratories同时也出售儿童用Advil^悬浮液，这种悬浮液是口服用蔗糖甜味、水果味道的液体悬浮液。

布洛芬是(±)-2-(对异丁基苯基)-丙酸，也称为α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸、对异丁基氢化阿托酸或2-(4-异丁基-苯基)丙酸，其具有下述结构：

布洛芬是一种非甾类抗炎药(NSAID)，已知具有解热镇痛活性。它可用于治疗与各种疾病有关的疼痛和炎症，例如普通感冒、牙痛、头痛、背痛、月经痉挛(痛经)、肌肉痛以及与经前综合症、类风湿性关节炎和骨关节炎有关的疼痛，布洛芬也可用于发烧的降温。

与其它NSAID一样，布洛芬已广泛用于与炎症(轻微或慢性)有关疼痛治疗的处方和柜台配方中。但是，它的一个缺陷是其令人不快的苦味，这种苦味可限定它在许多口服剂量形式中的可接受性。如前所述，缓解这一限制的方法包括用调味和/或甜味介质掩蔽苦味或者通过用可防止其在口服用药时与味蕾接触的物质将布洛芬包衣。但是，在减低苦味程度的同时，这些方法不能使口服布洛芬制剂都能被传入感受器可接受地用于所有布洛芬使用者。此外，这些方案增加了时间以及制备许多口服布洛芬制剂的费用。

已发现布洛芬的S(+)立体异构体(本文也称作(+)2-(对异丁基苯基)-丙酸、布洛芬eutomer或布洛芬的eutomer)不具有外消旋布洛芬已知具有的不愉快苦味道。因此，可以理解并认为在本发明范围内布洛芬S(+)立体异构体(本文所指布洛芬的eutomer，基本不合R(-)形式)的使用可开创各种布洛芬制剂，优选固体口服剂量制剂，这些制剂对口服用药来说是药学上及传入感受器可接受的。

这一认知不仅为本领域的技术人员提供了开创传入感受器可接受的布洛芬制剂的能力，而且不需要对布洛芬成分包衣或进行味道掩蔽的附加步骤。在许多情况下，对药物包衣的技术是不完善的，这就使得一部分化合物可能易于接触味蕾。类似地，当在可能咀嚼的制剂中，牙齿的磨碎动作可以刺穿制剂的包衣颗粒而释放出一些令人不快味道的物质。本发明制剂始于可接受的味觉基本成分，即消除了令人不快物质的不期望释放的机会。这一改善不仅提高了商业性以及降低了该制剂的生产成本，而且也改善了受者对规定剂量方案的依从性。