[发明专利](R)－(－)－2{N－[4－(1,1－二氧化－3－氧代－2,3－二氢－苯并异噻唑－2－基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐结晶

说明书

本发明涉及结晶形式的(R)-(-)-2-{N-[4-(1，1-二氧化(dioxido)-3-氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐、其制备方法及其在药物、特别是在具有保护神经作用的药物中的用途。

化合物(R)-(-)-2-{N-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢比喃的盐酸盐具有式(I)结构，在下文中将其称作DBCH；所述式(I)如下：式(I)化合物在例如欧洲专利说明书EP352613的实施例92H中有披露，由于其作为5-HT_1A激动剂的特性，因此特别被建议作为药物、特别是用于治疗和预防由于局部缺血例如中风所致的神经元变性的药物中的神经保护活性物质。

在上述的专利说明书中，还描述了DBCH的制备方法。一般通过使光学活性的2-氨基甲基苯并二氢吡喃在惰性溶剂中在碱存在下与N-4-溴丁基糖精反应来制备DBCH。用这种方法，以结晶变体(以下称作变体II)形式获得化合物DBCH。据报道熔点为192-194℃。

现已发现变体II是亚稳态的，在高湿度(85％相对湿度，室温)进行部分转化。因此限制了它在药物制剂中的适用性。

令人惊异的是，现已发现了没有这些缺点的(R)-(-)-2-{N-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐的晶形(以下称作变体V)。DBCH的这种晶形是热力学稳定的，即使在高大气湿度(85％相对湿度，室温)也不会转化。因此，它特别适用于固体药物制剂。

DBCH的按照本发明的晶形(变体V)由下列物化参数确定：1.按照本发明的晶形的熔点不能用实验方法测定，因为当在大约60  ℃加热时发生固-固相变，得到变体I(在DSC差式热分析图中的吸  热峰，图1)。转变热为24J/g。2.X射线衍射图(参见图2)：

    变体V  [2Theta]    变体V  [2Theta]   变体V [2Theta]    变体V  [2Theta]     9.7    22.5    28.4    35.1    11.5    22.6    27.7    35.3    12.3    23.2    29.2    35.7    12.6    24.0    29.3    36.2    13.4    24.4    29.8    36.4    14.5    24.7    30.1    36.7    15.7    24.9    31.1    37.0    16.8    25.8    31.8    37.4    16.9    26.0    32.6    37.6    17.5    26.3    33.9    18.3    26.9    34.1    19.4    27.4    34.3    20.4    27.9    34.73.IR光谱(图3)：   变体V  [cm^-1]    变体V   [cm^-1]   变体V  [cm^-1]   变体V  [cm^-1]    621    1010    1373    2847    672    1021    1408    2873    680    1044    1445    2899    716    1059    1458    2930    731    1106    1488    2949    743    1137    1585    2961    752    1153    1603    2993    783    1179    1690    3025    800    1197    1733    3073    835    1213    2389    3097    849    1242    2424    3189    876    1242    2448    3444    897    1248    2541    910    1288    2571    927    1305    2673    940    1320    2701    987    1348    27854.固态¹³C-NMR光谱(图4)：  变体V  [ppm] 变体V [ppm]  变体V  [ppm]  变体V  [ppm]    159    128    72    26    158    126    55    25    153    121    54    23    137    120    50    135    118    49    134    117    40    133    116    39    130    115    275.FIR光谱(参见图5)：    变体V   [cm^-1]    105    121    152    169    195    224    247    286    300    335    345    391    410    420    426    455    4856.喇曼光谱(参见图6)：   变体V [cm^-1]   变体V  [cm^-1]   变体V  [cm^-1]   变体V  [cm^-1]     9    644    1379    3044    105    680    1394    3061    119    739    1411    3082    142    763    1433    174    988    1462    234    1016    1476    286    1033    1600    309    1062    1613    348    1158    1736    393    1181    2869    419    1223    2900    487    1245    2933    513    1288    2963    587    1307    2983    595    1321    2991    623    1351    3028