[发明专利]一种降解甾体皂甙元成为孕甾醇的方法及其用途

说明书

本发明涉及一种降解甾体皂甙元成为孕甾化合物的方法，即通过对甾体皂甙元的氧化降解成为孕甾醇的方法及其用途。

甾体皂甙元，如薯蓣皂甙元、剑麻皂甙元、知母皂甙元、番麻皂甙元及其类似物一直是制造各种甾体药物重要的化工原料。利用甾体皂甙元合成甾体药物，首先需将甾体皂甙元降解成孕甾或雄甾化合物。常见的降解方法，即Marker，R.E.et al J.Am.Chem.Soc.1947，69，2167中所公开的在高压釜中，将甾体皂甙元和乙酸酐加热至₂₀0℃裂解成假甾体皂甙元，再经铬酐氧化以及消除反应，通过以上三步反应后得到相应的孕甾酮，总得率大约为60％，例如，剑麻皂甙元的降解。反应式如下：

此后尽管化学家们不断地改进降解甾体皂甙元成为孕甾酮的方法，Micovic，I.V.et  al Synthesis 1990 591 and hereinreferrences，但只是在反应试剂上部分变换，而反应步骤上并没有作根本性的改变。常见的和改进的方法中，仍然存在着在高温高压的降解反应过程中乙酸酐的用量大，对反应设备的强腐蚀，反应条件恶劣；在氧化反应过程中铬酐的使用所带来的环境污染以及反应总得率低等问题。长久以来，这些问题一直困扰着人们。化学家们也一直在寻找一种解决的途径。

我们在进行甾体皂甙元资源合理利用的研究中，发现一种简便而有效的合成方法。本发明的目的就是提供一种反应条件温和，反应步骤简便，反应得率高，没有环境污染的降解甾体皂甙元成为孕甾醇的方法以及所得孕甾醇的用途。

本发明的降解方法就是在0-25℃的条件下，将新鲜的过氧有机酸滴加到已溶解了甾体皂甙元的极性溶剂中，过氧有机酸与甾体皂甙元的摩尔比为1-2∶1，滴加完毕后，在室温下，搅拌反应₂₀-50小时直至甾体皂甙元反应完全；然后滴加饱和的还原剂水溶液分解过量的过氧有机酸。减压除去极性溶剂和酸后，加入碱和/或醇水溶液回流1-5小时。再加入10％的盐酸中和，减压除去醇，过滤，得到孕甾醇粗品，用极性溶剂和/或醇溶剂重结晶得产物-无色针状结晶的孕甾醇，得率为90-96％；滤液经酸处理得产物(R)-γ-甲基戊内酯，得率为40-70％；经氯化亚砜和甲醇处理得产物1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯，得率为50-60％；其反应式如下：

其中过氧有机酸包括三氟过氧乙酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、邻甲酸过氧苯甲酸；甾体皂甙元包括薯蓣皂甙元、剑麻皂甙元、知母皂甙元、番麻皂甙元以及它们的类似物。极性溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。还原剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠等；醇是甲醇、乙醇、丙醇等醇类；碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等。

本法所得产物孕甾醇可视为孕甾酮的对等体，由于孕甾醇较孕甾酮多具有三个手性碳：C₁₆、C₁₇、C₂₀。用孕甾醇合成C₁₆、C₂₀、尤其是具有C₁₈取代的甾体化合物将比从孕甾酮合成更为简捷方便。这是因为从孕甾酮合成具有C₁₈取代基的甾体化合物时，需首先将孕甾酮立体选择性地还原成具有C₂₀手性孕甾醇，然后利用C₂₀羟基改造C₁₈甲基；在合成C₂₀位带不同烷基侧链的甾体化合物时，还需将孕甾-Δ₁₆-₂₀-酮经三步反应转化成为孕甾-Δ17-₁₆-酮。

而本法所得的另一产物(R)-γ-甲基戊内酯和1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯则可成为合成手性甲基侧链的化合物，如手性液晶、昆虫信息素等的重要原料。