[发明专利]1－取代－2－氯－3－羟基丙胺类化合物、制备方法及其用途

说明书

本发明涉及一种具有多官能团的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物，系由1-取代的烯丙基胺在催化剂、氧化剂存在下和水反应制得，该化合物可作为药物中间体。

1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物是一类非常有用的多官能团化合物，是制备多种药物的中间体。这类化合物通常采用氧化双键再开环的方法(Franklin A.Davis andG.VenkatReeddy,Tetrahedron Lett.199637,4349-4352)，由于所用的氧化剂的强氧化性对人体和环境都会产生不利的影响，因此不适合于工业生产。虽然羟氯化反应也可以通过亲电性的物种来实现，但反应条件苛刻，不好重复，且反应选择性不好，(Jin-yu Lai,Fu-song Wang,Guang-zhong Guo,and Li-xin Dai,J.Org.Chem.1993,58,6944)。所以，人们仍在不断寻找反应条件温和、区域和立体选择性好的制备方法，以适用于工业化生产，同时拓宽1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物的范围，最终合成有活性的药用化合物。

本发明的目的就是提供一类1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物。

本发明另一目的是提供制备1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物的简便方法和用途。

本发明是一种具有如下分子式的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物1A：其中R₁或R₂=H，C_1-8的烷基、环己基、芳烷基或芳基，R₃=C_1-10的烷基、环己基、芳基、芳烷基或杂芳基，所述的芳基为1B、1C：其中R₄或R₅=H、C_1-4的烷基、NH₂或C_1-8的仲胺基、C_1-3的烷氧基或烷巯基，所述的芳烷基等于苄基、苯乙基，所述的杂芳基等于吡啶基、吡咯基或呋喃基。所述的化合物中，推荐R₁=H、R₂=苄基、H,R₃=苯基、苄基、甲基。

本发明的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物可由相应的1-取代的烯丙基胺为原料在含氯的氧化剂和催化剂存在下，在溶剂中与水反应制得。所述的1-取代的烯丙基胺具有如下分子式1D：其中R₁或R₂=H、C_1-8的烷基、环己基、芳基、芳烷基，R₃=C_1-10的烷基、环己基、芳基、芳烷基、杂芳基。所述的芳基是1B或1C：其中R₄或R₅=H、C_1-4的烷基、NH₂或C_1-8的仲胺基、C_1-3的烷氧基或烷巯基，所述的芳烷基等于苄基、苯乙基，所述的杂芳基等于吡啶基、吡咯基或呋喃基。所述的含氯氧化剂是金属氯化物，推荐使用氯化铁或氯化铜。所述的催化剂是M₂PdCl₄，其中M=Li,Na,K,Cs。

本发明的方法中，所述的1-取代的烯丙基胺、催化剂、氧化剂和水的摩尔比可以依次为：1∶0.005-1∶0.2-5∶0.5-100，采用更多量的催化剂和水，对反应并不产生不利影响。推荐用量依次为1∶0.01-0.20∶1-5∶1-10。

本发明的方法通常在有机溶剂中进行将有助于加快反应，所用的溶剂可以为极性或非极性溶剂，如苯、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、乙醚、三氯甲烷、甲苯等。

本发明的反应温度通常控制在0-80℃，推荐反应温度为10-50℃。

在酸性条件下，有利于加快反应的进行。所以，反应中可以加入有机酸或无机酸，如三氟醋酸、甲酸、乙酸、全氟磺酸、盐酸、硫酸、磷酸。虽然加入更多的酸并不妨碍反应的进行，但从经济考虑，反应控制在PH=1-7下可以进行。

本发明的方法中，通常控制反应时间为1-60小时，推荐反应时间为5-30小时。

采用本发明方法，无需无水或无氧的条件，室温下可以反应，将1-取代的烯丙基胺直接制得1-取代的以反式为主的羟氯化产物，产率大于90％，由于反应条件温和，适于工业生产。