[发明专利]持久释放的硝苯啶制剂

说明书

本发明涉及一种持久释放的硝苯啶固体制剂。更具体地说，本发明涉及一种持久释放的含有硝苯啶的压膜片剂(press coated tablet)，在临床上每日服用一次，它就可表现出足够显著的抗高血压作用。

过去，曾建议将含具有特定表面积的硝苯啶晶体和可药用惰性辅助剂的硝苯啶片剂用作长效的硝苯啶固体制剂(日本专利公开14446/1984)。但是，该片剂需每日服用两次才足以表现出有效的临床效果。

对于治疗高血压患者或其他患者而言，治疗须给予相对较长的时间，每日服用数次药物不仅麻烦，而且也易于产生问题，如患者忘记服药或服药时间不规律，由此对安全可靠的疗效产生危害。因此，现在急需开发通过每天给药一次便可在临床上显示出十分有用的效果的治疗高血压的硝苯啶制剂(“每天一次片剂”)。

日本专利公开11699/1994公开的一种固体硝苯啶制剂满足了这样的要求，该制剂由速释的含硝苯啶的核和缓释的含硝苯啶的包衣组成。在该固体制剂中，使用了形成亲水性凝胶的聚合物以达到包衣缓释。

本发明的目的是提供一种硝苯啶制剂，每日服用一次它就可维持有效的硝苯啶血浆浓度许多小时(通常是24小时或更长)并在临床上表现出足够的疗效。

本发明的另一个目的是提供一种硝苯啶制剂，它对机械振荡和应力状况较不敏感以最大限定地减小与食物和振荡相关的相互作用。

本发明的另一个目的是提供一种硝苯啶制剂，虽然它具有缓释的核但仍表现出高的生物利用度并可维持硝苯啶的高的有效的血浆浓度较长时间，优选至少24小时。

为实现上述目的，我们广泛研究了缓释压膜片剂，如所述日本专利公开11699/1994中公开的片剂，其核和包衣核的壳层都含有硝苯啶，我们还发现本发明的目的可以如下实现，即通过给予核一种含有硝苯啶和一种形成亲水性凝胶的高分子量物质的可溶蚀基质结构；给予壳层一种可溶蚀基质结构，它除含有硝苯啶和一种形成亲水性凝胶的高分子量物质外，还含有一种崩解抑制物质。本发明是在此基础上完成的。

由此，本发明提供了一种含硝苯啶的压膜片剂，它包括含硝苯啶和形成亲水性凝胶的高分子量物质的核和包衣核的壳层，该壳层含有硝苯啶、形成亲水性凝胶的高分子量物质和崩解抑制物质，其特征在于硝苯啶从所述片剂的溶出率是：

(a)按照日本药典规定的溶出试验方法的第2种使用沉锤(sinker)进行溶出试验，

2小时后  10-40％

4小时后  30-65％

6小时后  至少55％，和

(b)按照日本药典规定的崩解试验方法进行溶出试验，

3小时后  20-45％

4小时后  30-65％。

与上述在日本专利公开11699/1994中公开的制剂相比，本发明制剂的主要特征在于壳层含有崩解抑制物质，并且核对硝苯啶也表现出较慢的释放。

下文将更详细地解释本发明的片剂。

本发明的片剂是由一个核和一层包衣所述核的壳层组成的压膜片剂。核含有硝苯啶和形成亲水性凝胶的高分子量物质。所述形成亲水性凝胶的高分子量物质是混在核中的，与水接触时溶涨形成凝胶，其实例包括纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇。其中，纤维素的羟基低级烷基醚，特别是羟丙基纤维素(HPC)是优选的。在此，术语“低级”意为碳原子数不超过6。就HPC而言，可使用各种具有不同的粘度的HPC，如低粘度HPC(HPC-L)的粘度为约6-约10cp，中粘度HPC(HPC-M)的粘度为约150-400cp，高粘度HPC的粘度为约1000-4000cp，所述粘度值是在20℃的2％HPC水溶液中测定的。一般情况下，人们已观察到一种趋势，即，使用高粘度HPC降低活性成分从制剂的释放率，而使用低粘度HPC增高释放率。因此，适宜选择和结合不同粘度的HPC可调节硝苯啶从核的释放模式。

核可含有这样一种形成亲水性凝胶的高分子量物质，即其重量百分比以占核的总重计一般是5-90％，优选10-80％，尤其是10-70％。