[发明专利]苯基·乙基甲酮衍生物、其制备方法和应用以及含有该衍生物的药物组合物

说明书

本发明涉及一种新型的、具有降低血糖作用的苯基·乙基甲酮衍生物及其制备方法。

虽然饮食疗法对于治疗糖尿病是最基本的，但是当饮食疗法不足以控制患者的状况，则需要另外使用胰岛素或者口服治疗抗糖尿病药物。一直都在使用的抗糖尿病药物是双胍类化合物和磺酰脲类化合物。然而，这些抗糖尿病药有各种副作用。例如，双胍类化合物会引起乳酸中毒，磺酰脲类化合物会引起严重的低血糖。在这种情况下，人们希望研制出一种没有这种副作用的新药。

最近，有报道高血糖引起对糖尿病的严重的持续性的损害，即葡萄糖毒性理论。也就是说，慢性的高血糖会导致胰岛素分泌的减少，以及增加对胰岛素的对抗，其结果是，增加血糖浓度，自身加重糖尿病[cf.Diabetologia，Vol.28，p.119(1985)；Diabetes Care，Vol.13，p.610(1990)，etc.]。因此，通过治疗高血糖，阻断上述的自身加重病情的周期，从而使得预防和治疗糖尿病成为可能。

作为治疗糖尿病的方法之一，有人考虑把过量的葡萄糖直接排到尿液中，使血糖浓度恢复正常。

根皮苷是一种苷，它存在于Rosaceae类(例如，苹果，梨等)的树皮和茎内。最近发现根皮苷是一种Na⁺-葡萄糖共转运蛋白的抑制剂，这种共转运蛋白仅仅存在于肾和肠绒毛膜处，经过根皮苷抑制肾小管葡萄糖的再吸收，促进葡萄糖的分泌，从而控制血糖。基于根皮苷的这种作用，经每日皮下给予根皮苷，但不使用胰岛素，使糖尿病动物的血糖浓度长时间控制在正常水平的同时，改善了糖尿病动物的状况，使之正常[cf.Journal ofClinical Investigation，Vol.79，p.1510(1987)，ibid.Vol.80，p.1037(1987)，ibid.Vol.87，p.561(1991)，等]。

然而，当口服根皮苷时，绝大部分水解成葡萄糖和根皮素，它是根皮苷的糖苷配基，因此，被吸收的根皮苷的数量非常少，以致于根皮苷的尿糖分泌作用很弱。此外，已知根皮苷的糖苷配基，根皮素强烈抑制扩散型糖转运蛋白，例如，当经静脉向大鼠给予根皮素时，大鼠脑中的葡萄糖浓度降低[cf.Stroke，Vol.14，p.388(1983)]。因此，长期服用根皮苷，对各种组织可能具有严重的不良作用，因此，根皮苷从未被用作抗糖尿病药。

本发明的目的提供一种苯基·乙基甲酮衍生物，它抑制肾小管葡萄糖再吸收，通过这种作用，产生尿糖增加的作用，而且其糖苷配基具有非常弱的抑制促进扩散型葡萄糖转运蛋白的抑制作用。本发明的另一个目的是提供抑制降低血糖的制剂，它包括抑制本发明之苯基·乙基甲酮衍生物作为活性组分，或者其药学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供一种制备本发明之苯基·乙基甲酮衍生物的方法。

本发明涉及一种如通式[I]所示的苯基·乙基甲酮衍生物：其中，R’为低级链烷酰基，而R”为氢原子，或者R’是氢原子，而R”为低级烷氧羰基，或者一种其药学上可以接受的盐。

本发明之苯基·乙基甲酮衍生物可以其游离态，或者以其药学上可接受的盐的形式，用于本发明的各种目的。药学上可接受的盐可以是一种碱金属盐等。

本发明的化合物(I)或者其药学上可接受的盐，可以口服，经肠给药，或者按配方与药学上可接受的载体或者稀释剂混合制成药物制剂，以适合口服或经肠给药。药学上可接受的载体或者稀释剂，可以是，例如，黏合剂(如，糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，黄耆胶，聚乙烯吡咯烷酮等)，赋形剂(如，乳糖，果糖，谷物淀粉，磷酸钾，山梨醇，甘氨酸等)，润滑剂(硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，氧化硅等)，崩解剂(土豆粉等)，湿润剂(十二烷基硫酸钠)等。当口服时，这些制剂可以是固体制剂，如片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂等，或者为液体制剂，如溶液，浊液，乳液等。经肠给药时，药剂可以是注射剂，或者用蒸馏水，生理盐水，葡萄糖水调兑注射液供静脉滴注的制剂等。

本发明化合物[I]的使用剂量根据患者的年龄，体重和条件，或者疾病的严重程度变化，但是口服可以为0.1～500mg/kg/日，优选为1～50mg/kg/日。经肠给药时，本发明化合物(I)的剂量可以为0.01～50mg/kg/日，优选为0.1～10mg/kg/日。

本发明的化合物[I]中，R’是低级链烷酰基，而R”为氢原子，即，通式[I-a]的化合物：其中R’是低级链烷酰基，或其药学上可接受的盐，它可以经通式[II]的苯基·乙基甲酮衍生物与链烷磺酸或芳基磺酸反应制成：其中，R’是低级链烷酰基，如果需要，将该产物制成其药学上可接受的盐。