[发明专利]制备光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法和其中间体

说明书

本发明涉及制备光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的新方法，和新的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物光学活性酸加成盐。更具体的，本发明涉及以光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸或其盐作为拆分试剂光学拆分外消旋的顺式3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐的新方法，以及新的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的3-溴樟脑-9-磺酸加成盐。

由本发明的方法得到的光学活性3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐是重要的化合物，例如是合成盐酸硫氮酮(化学名称：(2S，3S)-顺式-3-乙酰氧基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮盐酸化物)的关键中间体，该化合物广泛用作钙通道阻滞剂用于治疗心绞痛、原发性高血压等疾病。

在已知各种有机化合物的拆分方法中，用光学活性拆分试剂处理外消旋化合物，利用两种非对映异构体盐的溶解度不同的方法是有利于工业应用的方法(非对映异构体盐方法)。

但是，要预料哪一种拆分试剂适合于有效的拆分目的外消旋化合物是困难的，因此，要研究使用拆分试剂的光学拆分必须采用尝试与误差法是本技术领域的常识[Chemical Society of Japan：″Separation of theOptical Isomer″，Kagaku-sosetus(the introduction of Chemistry)，No.6，pp.5-8，(1989)；H.Nohira：″Optically Active Compounds-Industrial Organic Chemistry thereof″，p.75，(1989)；Allinger，N.L.，E.L.Eliel：″Topics in Stereochemistry″，Vol.6，p.108，JohnWiley & Sons，Wiley-Interscience New York，(1971)]。

另一方面，即使一种外消旋化合物可以用一种拆分试剂有效的拆分，一般来说，不仅难于预料与所述的外消旋化合物化学结构类似的其它外消旋化合物是不是能用相同或类似的拆分试剂进行光学拆分，而且也难于预料所得到的非对映异构体盐是否能够结晶。

日本专利首次公开(公开)No.20273/1984公开了式[4]的3-乙酰氧基-1，5-苯并硫氮杂衍生物：可以被光学活性的樟脑-10-磺酸或光学活性的苹果酸光学拆分。

另一方面，在Yakugaku Zasshi，93(6)，p.729(1973)中已报告说要进行式[1-a]的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的光学拆分是极困难的：以及在以光学活性的樟脑-10-磺酸作为拆分试剂的情况下，通过15次重复结晶才能得到少量的式[1-a](+)-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物。

如上所述，已经发现外消旋的-3-乙酰氧基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[4]的有效的光学拆分方法，而外消旋的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的有用和有效的光学拆分方法尚未发现。因此，要求研究方便而又实用的工业规模的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的光学拆分方法。

在上述情况下，作为研究3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的各种光学拆分方法的结果，本发明人发现用简单的方法就可以高产率容易地得到高纯度的光学活性3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物，该方法包括在溶剂中，用光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸或其盐处理外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐以形成新的非对映异构体盐的步骤，从而完成了本发明。更具体地说，在适当的溶剂中，用光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸处理(±)-顺式-(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二低级烷基氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(取代的或未取代的苯基)-1，5-取代的或未取代的苯并硫氮杂-4(5H)-酮形成二种新的非对映异构体盐，接着利用两种非对映异构体盐溶解度的不同使较低溶解度的非对映异构体盐结晶并与另一种分离，从而可以得到光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮卓衍生物。按照本发明，即使不再重结晶也很容易以高产率得到高纯度的光学活性3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物。

本发明的目的是提供制备光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的新方法，该衍生物是制备如盐酸硫氮酮药物的有用的合成中间体。