[发明专利]减少患有缺血性心脏病患者的梗塞范围的方法

说明书

本发明涉及一种减少患有缺血性心脏病患者的梗塞范围的方法，其中所述的方法使用喹诺酮衍生物作为活性剂。I、喹诺酮类

用下面通式(1)所代表的喹诺酮衍生物，以及其盐是本领域技术人员所熟知的(美国专利4,415,572，在此全部引用为参考文献)：

其中R为苯甲酰基，它可任意选择在苯环上有低级烷氧基作为取代基，且喹诺酮结构3和4位上的C-C键是单键或双键。

现已发现这些喹诺酮是一种影响肌收缩力的口服药剂，即增强模型系统中的心肌收缩力而对心率或心肌氧消耗影响很少(Feldman等N.Engl.J.Med.，329：149-155(1993))，并用于治疗充血性心脏衰竭的病人(美国专利4,415,572；and Hori等Jpn.Circ.J.，50：659-666(1986))。几项研究表明上述的喹诺酮类能提高血流动力学指数和充血性心力衰竭病人的运动能力(Inoue等，HeartVessels，2：166-171(1986)；Sasayama等，Heart Vessels，2：23-28(1986)；和Feldman等，Am.Heart J.，116：771-777(1988))。另外，在日本和美国多个中心随机空白对照试验均证明这些喹诺酮类能提高充血性心衰病人的生活质量并减少死亡的危险(OPC-8212 Multicenter Research Group，Cardiovasc.Drugs Ther.，4：419-425(1990)；Feldman等，Am.J.Cardiol.，68：1203-1210(1991)；和Feldman等，N.Engl.J.Med.，329：149-155(1993))。

有关这些喹诺酮类影响肌收缩力特性的作用机理包括减少钾电流(Iijima等，J.Pharmaool.Exp.Ther.，240：657-662(1987))，轻度抑制磷酸二酯酶和增加内部钙电流(Yatami等，J.Cardiovasc.Pharmacd.，13.812-819(1989)；和Taira等，Arzneimittelforschung，34：347-355(1984))。但是，喹诺酮类减少死亡率最为有效的剂量(每天60mg)对血流动力学没有或很少起作用，这表明此药可能是通过另一种机理，而不是其增加肌收缩力的作用，来减少死亡率的(Feldman等，N.Engl.J.Med.，329：149-155(1993)；和Packer，N.Engl.J.Med.，329：201-202(1993))。

现在还已知上述的喹诺酮类通过刺激脂多糖的外周血单核细胞(PBMC)以剂量依赖的方式抑制各种细胞因子的产生，包括α-肿瘤坏死因子和白介素-6(Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commcc.，195：1264-1271(1993)；和Matsumori等，Circul.，89：955-958(1994))。

而且，它们可导致伴有培养基集落形成单位减少的可逆的中性白细胞减少症(Feldman等，Am.Heart J.，116：771-777(1988)；OFC-8212Multicenter Research Group，Cardiouasc.Drugs.Ther.，4：419-425(1990)；Feldman等，Am.J.Cardio1.，68：1203-1210(1991)；和Feldman等，N.Engl.J.Med.，329：149-155(1993))。

另外，发现上述的喹诺酮类可用于调节下垂蛋白(编制细胞死亡程序)治疗癌症、抑制肿瘤转移和RNA病毒复制(美国专利接序申请号07/989,028,1993年4月30日申请的，与欧洲专利公开号0552373一致，在此把二者全部引作参考文献；Nakai等，JPn.J.Cancer Res.，摘要，和Proc.Jpn.Cancer Assoc.，等581页(1993)；和Maruyama等，Biochem.Biophgs.Res.Comm.，195：1264-1271(1993))。

上面的喹诺酮类也用于抑制DNA病毒复制，并且当与抗-RNA病毒组合物一同使用时，在抑制RNA病毒复制方面能产生协同作用(美国专利接序申请号08/282,707，1994年8月1日申请的；和PCT/US95/09141，1995年7月28日申请的)。