[发明专利]生物可吸收聚合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种生物可吸收聚合物及其制备方法，及从所述生物可吸收聚合物获得的医疗用品。更具体地，本发明涉及具有优秀的机械强度例如线性抗拉强度和结扎抗拉强度及柔软性，又具有中度水解力的生物可吸收聚合物，及其制备方法，以及从所述生物可吸收聚合物获得的医疗用品。

以聚乳酸，聚乙醇酸和乳酸-乙醇酸共聚物为代表的聚酯是生物可吸收聚合物，可以在活体中进行非酶水解。降解产物例如乳酸和乙醇酸最终通过代谢途径转化为二氧化碳和水，排出体外。已经知道内酯如1，3-亚丙基碳酸酯，对二噁烷酮和ε-己内酯烷的聚合物和共聚物在活体中进行类似的分解，最终转化为二氧化碳和水，并排出体外。

上述已知的生物可吸收聚合物的制备方法，是在催化剂例如辛酸亚锡存在下、乙醇酸的脱水环二聚物乙交酯、乳酸的脱水环二聚物丙交酯、1，3-亚丙基碳酸酯、对二噁烷酮和ε-己内酯、或它们的混合物的开环聚合方法。这些生物可吸收聚合物中的一些，例如聚乙醇酸，聚乳酸和乙醇酸-乳酸共聚物已用于消毒的外科手术用品的材料，例如缝合线和纱布。

但是，聚乙醇酸、聚乳酸和乙醇酸-乳酸共聚物具有高度僵硬性，因此当这些聚合物以单纤维的形式用作缝合线时，在手术后缝合患病部位难以结扎。因此，为了增加柔软性，许多细单纤维经常成形加工、编织，用作所谓的多纤维。但是多纤维型缝合线具有粗糙的表面，引起损伤缝合处周围组织的问题。另外，使用涂料是为了满足改善结扎时纤维顺滑要求的，因而在工业上其制备方法成为复杂和是不适宜的。

鉴于上述情况，已尝试对聚乙醇酸、聚乳酸和乙醇酸-乳酸共聚物为代表的生物可吸收性聚合物的改善来增加柔韧性。结果，乳酸-羟己酸共聚物，乙醇酸-羟己酸共聚物和由这些共聚物形成的医疗用品，己被推荐为生物可吸收共聚物，可以以单纤维形式用作外科手术缝合线。

至于乙醇酸-羟己酸共聚物，例如USP4,605,730已公开了一种聚合物材料，它由基于约20-35wt％ε-己内酯和约65-80wt％乙交酯的链段组成，其具有30,000psi或更大的抗拉强度且杨氏模量少于350,000psi。该专利也描述了消毒的外科手术用品包括所述聚合物材料和能提供所述聚合物材料的共聚物的制备方法。在该专利中已经披露的所述共聚物的制备方法是如下方法：形成低分子量ε-己内酯和含有超过50％(以重量计)ε-己内酯的乙交酯预聚物，其形成温度低于220℃，添加额外的乙交酯到上述预聚物中，在高于140℃的温度下，以充足的时间，聚合含额外乙交酯的混合物，以80％或更高的比率转化成共聚物，且使得提供的共聚物具有的结晶度为5％或更高。

乙醇酸-羟己酸共聚物和由在该专利中披露的由所述共聚物形成的外科手术用品具有柔软性和机械强度，因此，以单纤维形式用作外科手术缝合线是有益的。但是该纤维在活体中具有高的水解率，且能快速分解。因此，用该单纤维用作具有长愈合期的伤害部位的外科手术缝合线和外科手术缝合线材料是不能令人满意的。

USP5,252,701披露了一种链段化共聚物，其具有至少两个不同的酯键，并显示出生物可吸收性。该专利描述了含有基本上由甘醇酸酯键组成的快速酯基转移键和选自1，3-亚丙基碳酸酯键和己酸酯键的慢速酯基转移键的链段化共聚物。该专利也描述了上述链段化共聚物的制备方法，包括在至少两个阶段连续添加至少两种不同的环酯单体，第一个环酯单体选自碳酸酯和内酯及其混合物。第二个环酯单体选自丙交酯及其混合物，酯基转移形成的熔融共聚物。所述链段化共聚物显示出的特性与无规共聚物或嵌段共聚物显著不同。

但是，如该专利中所说明的，随链段化的增长导致该链段化共聚物熔点和共聚物的结晶度的降低。因此，根据本发明者所知，该链段化共聚物作为单纤维用于缝合线未显示出足够的抗拉强度。同样根据本发明者相似的信息，该链段化共聚物具有的太高水解率归因于其在活体中的低结晶率，因此将其用于具有长愈合期的伤害部位的外科手术缝合线或其材料是不令人满意的。

另外，对于乳酸-羟己酸共聚物，例如日本特许公开昭64-56055公开了一种生物性可降解医疗用品，它由95-65％(以摩尔计)的乳酸单元和5-35％(以摩尔计)的羟己酸单元组成，和制备该共聚物的方法。该专利中所述的共聚物和医疗用品，具有柔软性，且能够以单纤维形式有效地应用于外科手术缝合线。但是在活体中，该共聚物具有的机械强度低且降解速度太慢，从而，造成在活体中遗留时间超过所需时间，不能令人满意。