[发明专利]膦酰基羧酸的磷脂衍生物、其生产方法及其作为抗病毒药物的用途

说明书

本发明涉及通式I的新的膦酰基羧酸脂的衍生物及其酯，其互变异构体，其生理可耐受的无机或有机碱的盐，以及其生产方法和含这些化合物的药物，其中R¹   是有9-13个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基链，R²   可以是含有8-12个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃

  基链，R³   表示氢、含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基链，优选甲基、

  乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、

  新戊基、1，1，2-三甲基丙基或苯基、胆碱、乙醇胺、肉碱、C₅-C₇-

  环烷基、苄基或下列基团之一n是0、1或2，m表示0、1、2或3，由于通式I的化合物含有不对称碳原子，这些化合物的所有光学活性形式及外消旋混合物也是本发明的主题。

式I化合物在下文还包括盐、互变异构体、酯、光学活性形式及外消旋混合物。

恶性肿瘤(癌、肉瘤、血液瘤)、炎症性疾病或自身免疫性疾病以及由病毒或反转录病毒引起的疾病如AIDS、ARC(AIDS相关的复合物)、巨细胞病毒(cytomegaly)感染、疱疹感染或肝炎的治疗除所用治疗物质的效力不足外，也常常会伴有极端的副作用。这种效果可以解释为所用药理学活性物质的体内选择性不够以及治疗范围有限。药理学活性物质的有利的体外药理学特性在体内条件下常常不会出现。

因此，数年来，一直试图通过修饰药理学活性物质的化学结构来提供就其治疗范围而言其特性有所改善的新物质。此外，给药的新药物形式常常随将活性物质具体运送到其作用位点的目的而发展，作用位点是药物将发挥其治疗作用的位点。在这种情况下，特别需要避免与健康细胞之间产生不利的相互作用。一种改善治疗范围的可能性是改变基本活性物质的物理特性，这样例如通过产生酸或碱加成盐或通过制备药理学安全的酯(例如脂肪酸酯；J.Pharm.Sci.79，531(1990))，可以对药理学活性物质稍加修饰以改善活性物质的溶解度或耐受性。通常将这些稍加化学修饰的化合物称为“前药”，因为它们与体液接触后或在肝(第一轮代谢)中几乎立即转变成治疗活性剂。本发明包括所述前药。

为了提高催化稳定性，已将核苷如ara-C和ara-A与磷脂进行了化学相连。与未修饰的核苷相比，相应的衍生物在体内有较低的毒性和较高的稳定性。但是吸收和细胞渗透几乎未受影响。[J.Med.Chem.32，367(1989)，Cancer Res.37，1640(1977) and 41，2707(1981)]。从下列参考文献中可以了解核苷的其他磷脂衍生物：

在J.Biol.Chem.265，6112(1990)中描述了作为抗病毒药物的脂类核苷酸的生产和用途。但是，在这种情况下，只研究并合成了与已知的核苷如AZT和ddC以脂肪酸酯的结构结合的二肉豆蔻酰磷脂酰和二棕榈酰磷脂酰残基。

在J.Med.Chem.33，1380(1990)中描述了硫醚脂与胞苷二磷酸的核苷结合物，它们有抗肿瘤作用并可将其用于肿瘤学。

在Chem.Pharm.Bull.36，209(1988)中，描述了具有抗白血病活性的5’-(3-SN-磷脂酰)-核苷以及在转移酶活性的磷脂酶D的存在下，从适宜的核苷和磷酸胆碱合成它们的酶促合成法。

在Tetrahedron Lett.28，199(1987)和Chem.Pharm.Bull.36，5020(1988)中描述了脂类核苷酸的酶促合成。

WO 94/13324描述了用1-O-烷基-、1-O-酰基-、1-S-酰基-和1-S-烷基-sn-甘油基-3-磷酸酯作为脂类载体的口服有效的活性物质。

申请EP 418814和J.Med.Chem.34，1912(1991)描述了类异戊二烯氧膦基甲酸酯作为角鲨烯合成酶抑制剂。

在Biochem.Biophys.Res.Commun.171，458(1990)中，描述了抗反转录病毒Foscarnet与棕榈酰膦酰基甲酸酯的脂结合物，并在J.Med.Chem.20，660(1977)中说明了(己基氧基)-羟基氧膦基乙酸的抗HIV活性。

总之，发现将治疗药物的浓缩物转运到各靶器官或靶细胞的有效方法是非常有利的，在AIDS的情况下，是将药物运送到被认为是病毒复制的主要部位的免疫系统和淋巴系统的细胞内。