[发明专利]由二氧化三碳单元制成的大环化合物

说明书

发明领域

本发明涉及具有生物调节活性的大环物质，它们的合成方法，以及从多种原料中分离它们的方法。本申请还描述了这些活性物质本身或与其它活性物质结合在酶调节和生物调节方面的应用。

                               发明背景

生物化学过程的某些途径和生物免疫机理的最佳功能是由大量生物调节活性物质来保证的(Rompp Lexikon，《调节(Regulation)》，3826页)。从化学观点来看，至今所知的生物调节活性物质有肽类，碳水化合物，甾类化合物或脂类，而且这些结构单元可以同时出现(例如，糖肽，脂蛋白)。而且，生物调节活性物质在治疗一种或多种这些调节机理功能紊乱引起的疾病方面的应用是已知的。甾类荷尔蒙，皮质甾类和强心苷类，以及生长荷尔蒙或血凝固因子的治疗用途是这种情况许多实例中的几个。但是，采用这类物质的药物疗法常常伴有破坏性副作用，因此，其应用受到很大限制。这方面的细致研究详见Goodman和Gilman的《治疗的药理学基础(The PharmacologicalBasis of Therapeutics)》，第8版，New York，1991。例如，用强心苷，增强收缩力这样有用的治疗作用会伴有心脏中毒副作用，结果，治疗剂量必须非常严格地限制。作为其它例子可以提及皮质甾类的应用，但由于其一系列非常严重的副作用如肌病，骨质疏松，精神紊乱，感染的敏感性增加等，所以只建议在非常严重的情况下进行治疗使用，而且只能用有限的时间。

尽管在用免疫调节活性物质治疗免疫学引起的病症方面作出了很大努力，但以前的临床试验仍不能使人信服。这种免疫治疗应用的目的是要实现对自身免疫疾病如类风湿性关节炎和多发性硬化等疾病的根本性治疗，因为至今还没有发现根治的办法。根据E.Sercarz和S.K.Datta的“自身免疫性(Autoimmunity)”，《现代生物学(Current Biology)》，6，pp.875-881(1995)所述，这些自身免疫疾病几乎都是由免疫调节紊乱引起的。为了战胜这些以免疫系统相当脆弱为特征的严重病症如癌症或AIDS，以前的免疫调节物质的治疗作用收效甚微。

一些生物调节肽和蛋白质已经在M.J.Clemens的《细胞因子(Cytokines)》，Oxford 1991的专题著作中报道过其特征。在不同癌症，自身免疫疾病和病毒感染(包括AIDS)中起着重要作用的细胞因子已经被报道过多次。尽管如此，这些物质和其它生物调节蛋白和肽的广泛治疗应用仍缺乏向更大范围推广。其中原因之一某种程度上常常是因为非常费力的生产技术：从只存在非常少量生物调节活性物质的人或动物组织液中提取然后纯化生物调节活性物质完全不适于提供治疗所需的量。用基因技术生产生物调节多肽或糖蛋白对于人类治疗意味着过敏性副作用和/或过敏反应(尽管它们很少出现)的相当冒险因素的危险仍然存在。几种“体外”高活性多肽因子的治疗应用的根本问题由事实证明它们在“体内”完全不同，几乎只有非常弱的活性。一方面，大量生理和酶的障碍妨碍了外部给药的肽和蛋白质到达病理作用发生部位(炎症的病灶，癌症的溃疡部位等)。另一方面，它们很快被内源性酶和那里存在的其它因素中和和代谢掉。用活性物质天然肽，糖肽和糖苷口服给药，事实证明经过几次降解过程这些物质对肠胃系统实际上是无效的。

但是，生物调节活性物质天然肽或糖肽相对快的降解过程也必须考虑到其“口服”传递。为了在病理作用发生或出现的部位如在炎症的病灶或在癌症的溃疡部位完全达到治疗有效的浓度，例如，已经采用了活性物质隐蔽传递的方式。R.Collier和D.Kaplan的《免疫毒素(Immuntoxine)》，Heidelburg 1988中对最终可能用来结合单克隆抗体(药物打靶)的毒素的用途已有类似的描述。但是，治疗技术仍然非常复杂，而且只能限制性地用于某些特定的情况。对于调节活性物质，生物可利用度不仅依赖于稳定性，而且依赖于纯物理过程如溶解性和膜的渗透性。这就要考虑使亲油物质在血浆中有水溶性或使亲水活性成分如Na⁺或K⁺离子有膜渗透性。例如，钾离子正常情况下不能渗透线粒体膜。大环抗生素如无活菌素或真菌霉素使其能透过相应离子的有机膜。