[发明专利]含磷的金雀花碱衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及有保肝和抗酶活性的的含磷金雀花碱衍生物的应用。

背景技术

已知生物碱金雀花碱(1)最初从金雀花和野决明的种子里提取出来，它现在被广泛地作为医用，以0.15％水溶液(金雀花碱)的状态作为兴奋剂(anaelepticagent)(Mashkovsky，M.D.，“药物治疗(Medicine remedies)”，M.，1977，卷I，123页)

其中R＝C_2-5

金雀花碱典型的性质是它能引起呼吸，这与通过来自颈动脉球加强的搏动对呼吸中枢的反射刺激有关。同时刺激交感神经结和肾上腺体导致动脉血压上升。在此情况下，金雀花碱被用于中毒时呼吸和心脏活动停止的病例。

金雀花碱广泛存在于自然界。业已发现，许多植物和用离子交换方法得到的来自植物原材料的萃取物是获得金雀花碱的主要工业途径。

在著作(Uzbek SSR科学院报告，1978，N9，p.p.39-42；Uzbek SSR科学院报告，1977，N7，p.p.40-43)中已报道了含磷的N-[β-(二烷氧基氧膦基(dialkocsiphosphenyl))巯基乙基]金雀花碱(2)和它们的碘甲基化物(3)。

作者已显示，所有的合成化合物对乙酰胆碱酯酶具有不可逆转的抑制活性，并显现对丁酰胆碱酯酶催化活性的选择性抑制作用。

我们在文献中没有发现其它含磷的金雀花碱衍生物。发明综述

由于原初的金雀花碱生物碱显示了明显的生物活性，人们可推测其它含磷的金雀花碱衍生物也有类似的优点。

本发明的目的是得到具有增高的生物活性的新颖的含磷的金雀花碱衍生物的应用。

这样达到了本发明的目的：得到下列通式的含磷的金雀花碱衍生物在制备共病人抵抗亲肝毒物的保肝药物中的应用：其中n＝0，1；

X＝S：O

R＝CH₃(a)；C₂H₆(b)；C₃H₇(c)；i-C₃H₇(d)；C₄H₉(e)R¹＝i-C₃H₇(a)；C₆H₅(6)；条件是n＝1时，X＝0。

通过使二烷基亚磷酸酯中间体与金雀花碱在下式Todde-Aterton反应条件下反应来合成O，O-二烷基-N-金雀花碱基磷酸酯(n＝0，X＝O，化合物4a-e)：

O，O-二烷基-N-金雀花碱基(cytisinyl)磷酸酯(n＝0，X＝S，化合物5a-e)的合成分两步进行。第一步骤，在金雀花碱与二烷基亚磷酸酯反应阶段(该合成如E.V.Nifantyev的文章，“含磷化合物的化学”科学杂志(M.Science)1983，85页所述)，在苯介质中，中间体O，O-烷基-N-亚金雀花碱基(cytisenyl)亚磷酸酯，(它然后与摩尔当量元素硫反应生成O，O-烷基-N-亚金雀花碱基磷酸酯)在干氩气流和三乙胺存在下反应形成。

通过金雀花碱与醛和二甲基亚磷酸酯在Kabachnic-Fild反应条件下反应得到二甲基-(N-亚金雀花碱基)烷基(芳基)膦酸酯(n＝1，X＝0，R-CH₃化合物6_A-C)：实施本发明的变体下列实施例更详尽地解释了本发明，但不为其限制。

实施例：1.合成O，O-二甲基-N-金雀花碱磷酸酯(4a)将含2.86克(0.026摩尔)二甲基亚磷酸酯和15.5毫升(0.16摩尔)四氯化碳在100毫升苯中的混合物放进烧瓶中，搅拌时，以使溶液温度不超过20℃的速率加入含5克(0.026摩尔)金雀花碱和2.63克(0.026摩尔)三乙胺在230毫升无水苯中的混合物。

加料完成后，使反应混合物在室温下搅拌6小时。滤出析出的盐酸三乙胺晶体，真空蒸发器上蒸去溶剂。晶体物质(从苯中过结晶化)有5.64克(为理论得率的72.5％)，熔点为Tm：158-159℃。

IR光谱，νcm^-1：1270(P-O)，1050(P-O-C)，

                 830(P-N-C)，1658(N-CO)。

EPR光谱，δ，m，d 6.23d(1H，CH_α，³J_NH5.0Hz)，