[发明专利]取代的喜树碱衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及新的具有抗肿瘤活性的取代的喜树碱衍生物，它们的制备方法，以及含有它们的药物组合物。

发明背景

喜树碱及其一些类似物通过抑制拓扑异构酶I表现出显著的抗肿瘤活性，该酶是在一些重要的细胞功能和细胞生长中的酶(例如，见Wani等人，J.Med.Chem.，1987，30，1774；Hsiang等人，Cancer Res.，1989，49，4385；Cancer Res.，1989，49，1465)。

因为封闭的α-羟基内酯环是药物进入癌细胞的被动扩散和成功的药物与药理目标发生作用的重要结构要求，所以喜树碱的内酯在体外和体内的抗癌活性比羧酸酯形式要大得多(例如下面文献所公开的，W.J.Slichenmyer等人，“The Current Status of Camptothecin Analogues asAntitumor Agent”，J.Natl.Cancer Inst.，1993，85，271-291；此处引作参考)。最近有人指出，在生物相关水平的人体白蛋白存在下，喜树碱的生物活性形式只有很短的半衰期(约12分钟)。在人的血浆中加入药物2小时后，大于99％的药物被转变成喜树碱羧酸酯，该药物失去生物活性并且毒性显著(见Burke，G.T.；Mi，Z.“The Structural Basis of CamptothecinInteractions with Human Serum Albumin：Impact on Drug Stability”，J.Med.Chem.，1994，37，40-46)。同一作者还公开了为改进在白蛋白中药物的稳定性在喜树碱核的9和7位进行取代的重要性。

因此，需要找到本身非常有效的同时可以在血清白蛋白中稳定的新型喜树碱衍生物。

发明详述

因此，本发明涉及式I取代的喜树碱衍生物，其中符号代表单键或双键；R₁，R₂和R₃在下面(a)或(b)中定义，(a)R₁和R₂分别是：

氢；

C₁-C₄烷基；

C₃-C₇环烷基；

苯基C₁-C₆烷基；

任意被取代的苯环；

-NR₅R₆，其中R₅和R₆之-是氢，C₁-C₆烷基或苄基，另一个是氢，C₁-C₆链烷酰基，任意取代的C₁-C₆烷氧羰基，任意取代的苯甲酰基，苯基C₁-C₆链烷酰基，任意取代的苯氧羰基或苯基C₁-C₆烷氧羰基，或R₅和R₆与它们连接的氮原子一起形成4-7员饱和的，任意取代的杂单环残基，用(G)基团表示，其中W是-C＝O，R₇是氢或C₁-C₆烷基，n是整数2-5；

COOR₈，其中R₈是氢，C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基或苯基C₁-C₆烷基；或

COR₉，其中R₉是C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，苯基C₁-C₆烷基，任意取代的苯环或NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁分别是氢或C₁-C₆烷基；及

R₃是氢，C₁-C₆烷基或任意取代的苯环；或(b)R₁和R₃结合形成5-8员任意被取代的碳单环；及