[发明专利]具有免疫调节作用的新肽

说明书

发明领域

本发明涉及无抗原特异性的免疫调节，包括免疫抑制和免疫兴奋。具体地说，本发明涉及能够在哺乳动物体内诱导免疫调节应答的免疫调节肽及其治疗作用和应用。

发明背景

当机能正常时，免疫系统保护个体免于感染和癌细胞生长。要发挥这些功能，免疫系统必须能够识别并反击侵入机体的外来抗原(包括癌特异性抗原)，但对机体正常细胞所带的自身抗原不发生作用。

刺激免疫系统有可能提高其防护水平。疫苗，包括象白喉类毒素这样的单蛋白抗原，被广泛用于对某种特异性抗原及其疾病产生免疫性。免疫系统的一般性刺激有时可用象佐剂、白细胞介素、干扰素和集落刺激因子这类非特异性抗原来产生。

有时，免疫系统失去了区别自身和异己这种重要能力。由此而导致的对于个体自身组织的免疫攻击会形成自身免疫病：例如，红斑狼疮、I型糖尿病，或风湿性关节炎。在这种情况下，或当个体是组织或器官移植的受体时，人们希望的是免疫抑制而非免疫兴奋。

通常用皮质类固醇、硫唑嘌呤、环孢菌素、他利莫司(FK506)、雷帕霉素或麦考酚酸吗啉乙酯治疗可引起免疫应答的非特异性抑制。一些免疫球蛋白，包括单克隆抗体OKT3，也可用于这个目的。对一种特异性抗原的免疫抑制，又称“耐受诱导”，也是有可能发生的。已有许多方法用于诱导对于某一特定抗原的耐受，其中包括静脉内或重复性局部施用稀释的抗原、极高剂量抗原治疗法和口服抗原法。

EP635621描述了一种口服给药系统，它特别依赖于一种表面有一层正电性多糖薄膜的可胶凝的水状胶体，胶体内可掺入一种药物(肽)。

WO94/20136描述了一种在糊精复合物中引入药物活性肽的方法。该肽可作为受体激活剂、受体拮抗剂及疫苗。该方法表明，长度在3～20个氨基酸的肽大多数都不稳定，易丧失其生物活性。这些肽并未指明含有半胱氨酸残基。该方法指出糊精的应用提高了这些肽的稳定性。

EP566135描述了一种系统，以口服给药的方式，使与胞苷核苷酸衍生物相连接的肽作用于粘膜系。EP566135指出，当口服且没有某些保护或稳定性物质时，肽或蛋白会失去活性，同时还引述了许多专利申请，这些申请声称对于肽的口服的稳定问题提供了不同的解决方法。

患者的不适与采用注射法施用肽或蛋白有关，除此以外，实际使用的肽或蛋白的总量还可引起毒副作用。

目前已经发现，某些肽具有免疫调节剂的活性。一个与免疫调节活性相关的令人惊讶的性质是，该活性具有免疫抑制或免疫兴奋作用，在此和其它实验基础上，免疫调节活性已显示出对某些疾病具有治疗效果，例如癌症和关节炎。此外，还发现当通过口服作用于上皮细胞时，肽的作用与肿瘤生长的调节有关。一个更令人惊讶的发现是，口服本发明的“裸”肽无需附加的转运药剂。因此，本发明的肽不需要与传送载体(例如提高向内脏粘膜上皮细胞传送能力的泡状载运体系)这类转运药剂联合施用。另外还发现，要达到同样的疗效，口施用药的肽量要显著低于全身给药方式，例如肠胃外注射。

本发明的目的之一是提供一种用免疫调节肽治疗疾病的有效方法。

本发明的另一目的是提供可用于治疗疾病的免疫调节肽。

本发明的其他一些目的可从下列的描述和实施例中体现。发明概述

本发明提供了一种纯化的具有生理活性的肽，其至少包含两个半胱氨酸残基，这两个残基直接相连或被不多于一个氨基酸残基隔离，该肽可被哺乳动物上皮细胞吸收而导致免疫调节应答进而产生抗病疗效。

这些肽由分别具有下列侧链基团的氨基酸残基组成：脂肪族侧链，脂肪羟基侧链，碱性侧链，酸性侧链，仲氨基基团，酰胺侧链和含硫侧链。本发明的肽必须具有生理活性，即它们必须能够诱导一种免疫调节应答进而产生抗病疗效。适宜的氨基酸可独立地选自天然和非天然的氨基酸。天然氨基酸残基的实例包括Ile、Leu、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Met、Val和His。因此，本发明的肽可包含附加的半胱氨酸残基，其既可相邻又可远离上文所提及的至少两个半胱氨酸残基。技术人员知道，天然氨基酸残基就是指那些存在于活体组织的肽和/或蛋白质中的氨基酸。技术人员也知道，这些天然氨基酸残基可以化学修饰的形式出现于本发明的肽中，这些化学修饰包括加入诸如乙基、三苯甲基(Trt)、烯丙基、叔丁基等在内的保护基团。技术人员应该知道，任何出现于本发明的肽中的保护性基团基本上不会干扰其免疫调节性质，因而对其治疗效果无碍。