[发明专利]粉状羟丙基-β-环糊精组合物和其制备方法

说明书

本发明涉及一种新的具有特定粒度和优良溶解速度的粉状羟丙基-β-环糊精组合物。

本发明还涉及用于制备这种组合物的特定方法和其工业上的用途。

依据是否为α-、β-或γ-环糊精而定含6、7或者8个葡萄糖单元的大环的环糊精，特别是对于它们的溶解和稳定各种化合物的性质在文献中作了大量描述。这些基本上是由于它们在可被全部地或部分地嵌入到这些大环中的化合物存在下形成配合物的能力而具有的性质在设备保护、制药和食品工业中具备真正的优势。此外，还研究了环糊精衍生物本身，特别是为了提高环糊精不是很高的水溶性：确实，例如对于β-环糊精来说，水溶性只有1.8克每100毫升。在这些衍生物中，环糊精醚，更具体说是羟烷基环糊精由于其高水溶解性、无害和容易生产而受到特别关注。

这些羟烷基环糊精与其中全部或部分羟基被羟烷基醚化的环糊精相对应。

这些衍生物的特性启发了科学家将其在各种领域进行试验，特别是在制药、化妆品和设备保护领域。

的确，这些衍生物良好的水溶性对于其本身在水中微溶或者不溶的药物有效成分的可水溶形式并且进一步具有高稳定性的形式的开发极其有利。

因此，由Pitha申请的美国专利4727064保护了含有药物活性剂与一种特别是包括羟丙基-β-环糊精的环糊精化合物的无定型配合物的药物组合物。这种配合物能够提高有效成分的溶解性并因此提高身体的吸收性。

Janssen Pharmaceutica公司也获得了欧洲专利EP149197，其涉及由难溶于水或在水中不稳定的含有被部分醚化的β-环糊精，特别是羟丙基-β-环糊精的药品的包合物组成的药物制剂，以提高这些药品在水中的溶解性和稳定性。

Shiseido公司获得的欧洲专利EP366154保护了羟丙基-β-环糊精在化妆品中的用途。这种由紫外掩蔽剂、防腐剂和芳香剂的微溶于水的化合物制备的配合物具有良好的水溶性，并且含有它们的化妆品具有令人满意的稳定性而不必采用刺激皮肤的加溶剂。

最近，还要注意的是特别是在日本专利Sun Oil的1068303和NihonNoyaku63079802中还描述了羟丙基-β-环糊精用于设备保护领域的用途。在此说明了有关配合的化合物的毒性以及有关这种配合物的溶解性和稳定性的优点。

还要补充的是在这些文献中提及了许多其它具体描述特定活性剂与羟丙基-β-环糊精的配合物。

环糊精的这种羟烷基衍生物通常是按照包括在特定温度、压力和时间条件下，通过氧化丙烯与β-环糊精在含水介质和碱性PH值反应的方法制备。通常选择氢氧化钠作为反应催化剂。

此反应通常是在至少70℃的温度下完成。

在反应结束时，中和反应介质，分离、纯化并且以水溶液的形式回收羟丙基-β-环糊精。

如果需要固体形式，可以采用各种技术，因此，在第二章涉及羟丙基-β-环糊精的由Prof.Duchene在1991年出版的题为“ NeW Trends inCyclodextrins and Derivatives”，L.Szente和C.E.Strattan一书引用了冻干、喷射和蒸发工艺。

冻干和喷射也是被American Maize Products在法国的专利2597485为了回收环糊精醚而设计的方法。

但是，如被L.Szente和C.E.Strattan在上述引用文献中所述，按照这些不同的技术制备的粉末存在许多缺点，特别是溶解性差。

另外，这些粉末不易流动并具有低劣的压缩性质。

还有，这些技术会产生极细的颗粒，它们造成了在加料斗和流槽以及包装袋的加料和卸料操作中相当严重的公害。进一步说，这些细粒会引起爆炸，并给操作者可能产生刺激。

凭借这些分析，本申请公司因此试图开发一种溶解速度高并且更加适于所有工业要求的粉状羟丙基-β-环糊精组合物，其没有羟丙基-β-环糊精已知粉末形式的流动和压缩性的缺陷，并且同时不会成为生产工厂尘埃或爆炸的来源。

本申请公司值得称道地成功制备了一种没有上述缺陷的粉状羟丙基-β-环糊精组合物，同时具有没有细粒的“有心”粒度并显著提高了在含水介质中的溶解能力。

因此本发明涉及一种粉状羟丙基-β-环糊精组合物，特征在于它含有少于约25％粒度小于100微米的颗粒，并且根据试验I测定在含水介质中的溶解速度对于含20％固体的溶液来说在21℃少于5分钟。

本发明还涉及制备具有上述物理和功能性质的粉状羟丙基-β-环糊精组合物的方法。