[发明专利]用淀粉样肽激动剂治疗II型糖尿病

说明书

发明领域

本发明涉及医学，特别是涉及淀粉样肽激动剂，以及服用淀粉样肽(Amylin)激动剂治疗II型糖尿病的方法。

发明背景

用来说明本说明书的出版物和包括专利及专利申请书的其它材料，在这里引入作为参考。淀粉样肽

淀粉样肽是一种含37个氨基酸的蛋白激素。它是作为沉积于II型糖尿病患者胰岛上的淀粉状物质中的主要成分，被分离，纯化和测定其化学特性的(Cooper等，Proc Natl Acad Sci USA 84：8628-8632，1987)。淀粉样肽分子具有两个重要的易位后限制：其C端是酰胺化的，以及在2位和7位上的半胱氨酸交联形成N端环。淀粉样肽是英国专利申请序号8709871的主题，于1987年4月27日提交的，以及相应的美国专利号5,367,052的主题，于1994年11月22日发布。

淀粉样肽是一类包括CGRP和降钙素相关肽家族中的成员(Rink等，Trends Pharmacol Sci 14：113-118，1993)。为应答营养刺激素如葡萄糖和精氨酸，淀粉样肽主要从胰腺β细胞合成并分泌。Moore等，Biochem Biophys Res Commun 179：1-9，1991；Kanatsuka等，FEBSLett 259：199-201，1989；Ogawa等，J Clin Invest 85：973：976，1990；Gedulin等，Biochem Biophys Res Commun 180：782-789，1991。

对正常人，禁食时淀粉样肽水平为从1至10pM，膳食后水平为5至20pM已有报道。(例如Hamer等，Diabetologia 34：52-54，1991)；(Sanke等，Diabetologia 34：129-132，1991；Koda等，The Lancet 339：1179-1180，1992)。但对肥胖人和抗胰岛素个体，膳食后淀粉样肽水平可上升很高，例如可达约50pM。为比较起见，健康人禁食及膳食后胰岛素水平分别为20至50pM和100至300pM，可能比抗胰岛素人高3至4倍。在I型糖尿病人上，其β细胞被破坏了，淀粉样肽水平等于或低于测定的水平，为应答葡萄糖刺激，其水平并不上升(Koda等，The Lancet 339：1179-1180，1992)。对正常大鼠和小鼠，据报道其基础水平为30至100pM，而在某些抗胰岛素的糖尿病啮齿动物系上，已测到高达600pM的值(例如Huang等，Hypertension 19：I-101～I-109，1991；Gill等，Life Sciences 48：703-710，1991)。

首先在大鼠骨骼肌上发现淀粉样肽具有减少因刺激胰岛素而将葡萄糖结合成糖元的作用。(Leighton等，Nature 335：632-635，1988)；该肌肉具“抗胰岛素”性。以后的工作用大鼠比目鱼肌进行体外和试管内实验，结果表明，淀粉样肽具有降低糖元合成酶的活性，促进糖元磷酸化酶从非活性的b形转变成活性的a形，促进糖元的净丧失(在有或无胰岛素存在下)，增加葡萄糖-6-磷酸酯的水平，以及增加乳酸酯的生成(见Deems等，Biochem Biophys Res Commun 181：116-120，1991；Young等，FEBS Letters 281：149-151，1991)。

据认为，淀粉样肽是通过存在于血浆膜上的受体而作用的。Beaumont等，Mol Pharmacol 44：493-497，1993。在1993年11月23日出版的美国专利5,264,372号中，描述了淀粉样肽及其应用于筛选与测试淀粉样肽拮抗剂与激动剂化合物的各种方法。

涉及淀粉样肽能量代谢的生物学作用，见Young等，J Cell Biochem555：12-18，1994中描述。而淀粉样肽在体内肝能量代谢，具有显著的作用，而在离体肝细胞或灌流肝脏上该肽的作用是怎样，尚无一致意见。已有的数据并不支持该肽能促进肝糖元分解作用这一设想，即它的作用不会类似血糖素(例如Stephens等，Diabetes 40：395-400，1991；Gomez-Foix等，Biochem J 276：607-610，1991)。据认为，淀粉样肽可能作用于肝脏，促进乳酸酯转化成葡萄糖，以及增强血糖素释放葡萄糖的量(见Roden等，Diabetologia 35：116-120，1992)。这样，淀粉样肽可能是作用为肝脏中胰岛素的同化配体，这与其在肌肉中作为降解代谢作用是相反的。