[发明专利]含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及衍生自2-苯基-1,3-丙二醇的新颖的氨基甲酸酯化合物。更具体地，本发明涉及可用于治疗中枢神经系统疾病的、包括其外消旋体结构和对映体的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯。同样，本发明也涉及上述化合物的制造方法。

已有技术

已有许多文献报导了有机氨基甲酸酯可有效地用于控制各种中枢神经系统(CNS)紊乱，特别是可用于抗癜痫药及作用于中枢的肌肉松弛药的用途。

2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯首次报导于J.Am.Chem.Soc.,73,5779(1951)，该化合物的药物活性在J.Pharmacol.Exp.Ther.,104,229(1952)上得到证实。

另外，在第2,884,444号美国专利及第2,937,119号美国专利上分别公开了2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯和异丙基2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯(isopropylmeprbamate)。这些化合物被发现作为控制CNS疾病的治疗药物，例如，分别作为抗癜痫药及作用于中枢的肌肉松弛药是非常有效的。

为将氨基甲酸酯应用于CNS紊乱的治疗，人们不断地进行着积极的研究和发展的努力。

发明概要

经对2-苯基-1,3-丙二醇衍生物的刻意和充分研究的结果，本发明者发现：含有氨基硫羰基的氨基甲酸酯可有效地用于CMS紊乱，例如，癜痫及中风的药物预防和治疗。

一个化合物的一种光学异构体在体内可能显示出比其它光学异构体更好的药学效果，已经报道了许多显示这种光学效果的例子。这样，将一个化合物的外消旋体分离为相应的光学异构体，并将它们应用于药理学就特别重要。

因此，本发明的一个基本目的是，提供可有效地用于预防和治疗中枢神经系统(CNS)紊乱的、含氨基硫羰基的新颖的化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是，提供可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中间体。

本发明的另一目的是，提供一种制备上述新颖的含氨基硫羰基化合物的方法。

本发明的再一目的是，提供可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中间体的制备方法。

根据本发明的一个方面，提供了一种新颖的、具有优异的预防和治疗中枢神经系统(CNS)紊乱药效的新颖的氨基甲酸酯衍生物：即，由结构式Ⅰ所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋体；由结构式Ⅱ代表的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯；

及由结构式Ⅲ代表的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯；OCONH₂

根据本发明的另一个方面，提供了一种可用于合成结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ化合物的中间体：即，由结构式Ⅳ所代表的2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯由结构式Ⅴ代表的(S)-2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯；及由结构式Ⅵ代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；及由结构式Ⅶ代表的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；

根据本发明的另一个方面，提供了一种制备分别由结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋体及其(S)及(R)光学异构体的制备方法，上述方法可在较短的时间内，高收率地制得高光学纯度的光学异构体。

根据本发明的再一个方面，提供了一种分别由结构式Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ及Ⅶ所代表的含氨基硫羰基化合物的中间体，2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、(S)-2-苯基-1,3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯、及(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的制备方法，上述方法可在较短的时间内，以高收率制得高光学纯度的光学异构体。

发明详述

由于结构式Ⅰ的新颖化合物具有一个手性中心，所以，如上所述可能有二个光学异构体。

根据本发明，结构式Ⅰ及Ⅱ的化合物可从它们各自相应的中间体，结构式Ⅳ及结构式Ⅴ的化合物制得。在胺碱存在下，在芳烃和卤代烃的混合溶剂中，用1.0至2.0摩尔当量的光气处理0.1至2摩尔结构式Ⅳ及结构式Ⅴ的化合物，然后，用1-1000摩尔当量的氨反应而完成。

所用的芳香烃可举例包括苯、甲苯、二甲苯等等。至于上述可与芳香烃混合使用的卤代烃，则可使用氯仿、二氯甲烷、及三氯乙烷。可用于本发明中的胺碱包括安替比林、二异丙基乙胺和吡啶，优选的是安替比林，一种空间位阻的碱。