[发明专利]树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂

说明书

                     技术领域

本发明涉及含西洛他唑(cilostazol)作为活性成分的树脂微粒，以及含该树脂微粒的实际上用作口服制剂的药用材料和药剂。

                     技术背景

西洛他唑对血小板聚集有高度的抑制作用，并对磷酸二酯酶也有抑制作用，还有抗溃疡作用、抑制作用及消退作用.因此西洛他唑常用作抗血栓形成药物、脑血管药物、消炎药物、抗高血压药物、抗气喘药物以及磷酸二酯酶抑制剂。

通常将西洛他唑与赋形剂及其它成分混合、并压制成片剂以供口服。

由于口服后片剂迅速崩解，在短时间内在体内释放出大量多余的西洛他唑。因此会产生诸如头痛、严重的头部不适和疼痛感的副作用。

为了解决上述问题，本发明的主要目的是提供一种能在一段长时间内在体内连续地释放出所需量的西洛他唑的树脂微粒。

本发明者已研究了将西洛他唑掺到聚合物中以解决前述问题，并发现在乙烯乙烯醇共聚物中掺入5-90％(重量)西洛他唑，然后将所得树脂成形为颗粒尺寸不大于2000微米的微粒，这样制得的树脂微粒能以受控速率在体内释放西洛他唑，因而能保证在一段长的时间内连续地在体内释放西洛他唑。于是，本发明者实现了本发明。

根据本发明，提供了包含乙烯乙烯醇共聚物和掺混在该共聚物中的西洛他唑的树脂微粒，其中西洛他唑的含量为乙烯乙烯醇共聚物与西洛他唑总重量的5-90％(重量)，树脂微粒的颗粒尺寸不大于2000微米。

乙烯乙烯醇共聚物是高度稳定的，在生物学方面是安全的，  因而可用于各种药用材料中。西洛他唑在乙烯乙烯醇共聚物中可高度分散，因此可在高温下按所需比例在乙烯乙烯醇共聚物中掺混入西洛他唑，然后冷却所得树脂使其成为固态。或者，将西洛他唑与乙烯乙烯醇共聚物溶解在溶剂中，然后从所得溶液中除去溶剂而得到固态树脂。

本发明的药用材料包含乙烯乙烯醇共聚物和掺混在该共聚物中60-85％(重量)的西洛他唑。

本发明的树脂微粒可单独使用或与药用载体一起用作药物制剂。

实施本发明的最佳方式

乙烯乙烯醇共聚物中乙烯的合理含量取决于树脂微粒的加工方法，但通常可在27-70(摩尔)％，优选在38-47(摩尔)％，最优选在44-47(摩尔)％。乙烯含量低于27(摩尔)％会使乙烯乙烯醇共聚物按熔融法(下面会加以说明)进行加工时的加工性能变差。另一方面，乙烯含量高于70(摩尔)％，会导致西洛他唑与乙烯乙烯醇共聚物的混溶性变差。

乙烯乙烯醇共聚物的数均聚合度为5000-100000，优选10000-50000，更优选12000-40000。根据需要，可向乙烯乙烯醇共聚物添加生物学方面安全的任何增塑剂，稳定剂、辅增塑剂、润滑剂以及类似的添加剂。

乙烯乙烯醇共聚物的熔点通常为120-200℃，优选140-191℃，最优选160-175℃。熔点低于120℃会使西洛他唑在乙烯乙烯醇共聚物中的溶解度和分散性变差。熔点高于200℃会使西洛他唑分解，从而使乙烯乙烯醇共聚物在熔融加工时的加工性能变差，并会使乙烯乙烯醇共聚物变色。

西洛他唑的含量通常为约5-90％(重量)，优选20-85％(重量)，更优选30-85％(重量)，而40-85％(重量)为佳，60-85％(重量)是最优选的。如果西洛他唑含量低于5％(重量)，西洛他唑经口服后不能达到预期的吸收量。如果西洛他唑含量高于90％(重量)，达不到持续释放西洛他唑的效果，因此，就不能期望抑制西洛他唑的副作用(如头痛)。

含西洛他唑树脂微粒的颗粒尺寸不大于2000微米，优选不大于1000微米，更优选不大于600微米。更具体地说，粒度在75-250微米范围内，其中75-150微米是优选的，75-105微米是最优选的。粒度大于2000微米是不适用的，因为西洛他唑从微粒内部的释放会过度地受到抑制，从而经口服给药达不到所需的西洛他唑吸收量。

为了制备本发明树脂微粒，熔融法是优选的。根据熔融法，西洛他唑与乙烯乙烯醇共聚物以熔融态混合，然后将该熔体成形为预定的形状。西洛他唑应均匀地分散在乙烯乙烯醇共聚物中，并在熔融加工过程中不发生分解。为此，乙烯乙烯醇共聚物应在低于西洛他唑的分解温度(约240℃)下熔融，通常在140℃-210℃，优选在160-185℃，最优选在165-180℃熔融。根据需要，熔融和成形过程可在无氧的气氛中进行以防止西洛他唑和共聚物被氧化。优选尽可能地除去乙烯乙烯醇共聚物中所含水分，以保证西洛他唑和共聚物的稳定性以及成形树脂微粒的整体性。