[发明专利]3，4-二苯基苯并二氢吡喃在制备治疗或预防自发性或生理性男子女性型乳房药物组合物中的用途

说明书

               发明领域

本发明涉及通式I的化合物在治疗患有自发性或生理性男子女性型乳房和预防该疾病的用途。本发明也包括了含有这些化合物的药物组合物以及使用该化合物及其药物组合物的方法。

               发明背景

男性女性型乳房的特征是男性的乳房组织量增加。成年男子的乳房组织评估的中心问题是正常和异常的区分。在尸体解剖数据(Anderson JA &Groom JB，Acta Pathol Microbiol Immuno Scand 90：191，1982)中，活性男子女性型乳房的发病率是在5％到9％之间。但是，据报道(Nutall FQ，J Clin Endocrinol Metab 48：338，1979；Niewoehner CV & Nutall FQ，AMJ MED 77：633，1984)大约40％的正常男性和高达70％的住院男性有可触知的乳房组织。这种差异的原因是不清楚的，但是这表明从没有乳房组织(脂肪乳腺炎)的脂肪组织堆中区分真正的乳房组织是很困难的。另一方面，男性女性型乳房的发病率的真正的增长可能已经出现，或者尸体解剖数据可能低估了可触摸组织的频率。

在组织学方面，早期的男性女性型乳房的特征是纤维细胞基质和粉尘体系的乳房增生，乳房伸长、萌芽并复制。当出现男性女性型乳房时，渐进的纤维化和透明化与上皮增生的消退有关。而粉尘数确实减少了。解决方案是通过大小和上皮含量的下降伴随着粉尘的逐渐消失使透明带最后消失而出现消退。

男性象女性一样的乳房生长是通过雌激素调节的并造成了血浆中或乳房本身中活性雄激素与雌激素的正常比例失调。在外周组织中通过把循环的雄激素转化为雌激素使正常男性中出现雌二醇的形成；在成年男性中正常的睾酮与雌二醇的产生比大约为100∶1(6mg对45ug)，在血浆中的两种激素的正常比大约为300∶1。女性化造成这种有效比的显著下降，结果消除了睾酮的产生或作用，提高了雌激素的产生或两种过程同时出现。男性女性化的主要表现是乳房的增大。

男性乳房增大的出现能够看作是生命中的某个特定阶段的正常生理现象或看作是不同病理症状的结果。

在新生儿和青春期出现的生理性男性女性型乳房可看作是短暂的乳房增大，它会在几周到几年内随后正常消失，通常不使可触知性改变。在其他健康男性中也出现衰老性男性女性型乳房。百分之四十或更多老年男性具有男性女性型乳房。一种可能的解释是随着年龄腺外组织中雄激素向雌激素的转化增加。肝功能异常或药物治疗方法可能是这类男性女性型乳房的主要原因。

自发性的男性女性型乳房是由三种机理中的一种引起的：睾酮产生或作用的缺乏(在雌激素产生中有或没有第二次增长)，雌激素产生的增长或者药物。

当明确并纠正高度雌激素化的主要原因时，乳房的增大通常能够迅速消退并最后消失。但是，在许多原因中没有发现任何原因并且男性女性型乳房为自发性的或生理性的。这些情况在某人生命的特定时期能够引起巨大的生理紊乱。在这些情况中这些原因总是增长了雌激素/睾酮的比例。在这些环境下将增加了发展为乳腺癌的危险。在某些健康人不需要手术。治疗男性女性型乳房的最合理的方法是抑制由内源性雌激素过度刺激乳房组织并诱发了乳房组织的萎缩。

星克罗曼(Centchroman)是一种已知抗雌激素活性的非甾体化合物。在印度将其用作口服避孕药(例如，参见，Salman等，美国专利申请号4,447,622；Singh等，Acta Endocrinal(Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，Curr Opin Obstet Gvnecol 3(1991)，491-495；Sankaran等，Contraception 9(1974)，279-289；印度专利申请号129187)。人们也已经研究发现星克罗曼作为治疗继发性乳腺癌的抗肿瘤剂(Misra等，Int JCancer 43(1989)，781-783)。最近，人们已发现星克罗曼的外消旋盐作为一种降低胆固醇的药物的潜力，它是通过血浆浓度的显著降低所表现的(S.D.Bain等，J Min Bon Res 9(1994)，S394)。

美国专利5,280,040描述了使用3，4-二芳基苯并二氢吡喃及其药学上可接受的盐降低骨损失的方法和药物组合物。

目前在本领域需要用于治疗或预防自发性或生理性的男性女性型乳房的组合物和方法的治疗方案。

本发明的一个目的就是提供用于治疗或预防自发性或生理性的男性女性型乳房有效的化合物。