[发明专利]新肽及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及新肽、其制备方法和其在防治疾病上的用途。

已知在西方工业化国家中，心脏节律障碍是常见的死亡原因之一。而且，心律不齐尤其是和冠心病、局部缺血和早衰有关时十分重要。此外，导致心律不齐的机制变异非常大，而且在某些情况下仍然不清楚。可以确定的是：例如，在梗塞区存活的蒲肯野氏纤维能保持心律不齐作为外部起搏点(foci)。同样可能的是：在产生纤维去极化的心脏局部缺血的构架组织内，由于钾的流出，这些可能变得部分不应激，由此可导致刺激传导的单向性封阻。除了许多其它机制之外，在梗塞的构架组织内，动作电位延续时间(分散)也有局部的不同，它能触发再入循环。心室颤动或纤维性颤动可能从这样的循环传导中发展。导致动作电位延续时间(actionpotential duration)分散(dispersion)的另一种机制是细胞去偶合(循环研究，65(1989)1426)，因为不再可能补偿细胞之间电位的差别。这种去偶合一方面由于，例如，连接的组织渗透(循环研究，62(1988)811)可伴随着老化发生；另一方面因为，例如，增加的pCO₂以及降低的pH和ATP含量，在梗塞的构架组织内由于细胞间联系(间隙接合通道)的关闭去偶合也可发生(美国生理学杂志，248，(1985)，H753-H764，循环研究，(1979)324)。

迄今使用的抗心律不齐剂是离子通道封阻剂，它用于封阻跨膜离子通道(钠通道、钙通道和/或钾通道)并适于治疗存在的急性心脏节律障碍。

然而，当这些物质旨在用于预防心律不齐时，出现了问题。至少在预防施用时，这些离子通道封阻剂表现出较高的前心律失常的(proarrhythmic)危险(药物，29(1985)增刊，4，33-34，新英格兰医学杂志，324，(1991)781)。这矛盾地意味着：心律不齐可确切地由经典的抗心律不齐剂的施用引起。这就是为什么这些物质仅适于预防的巨大限制的原因。

因此，当前需要寻找可预防性施用的、有新的作用成分并不再显示出这种前心律失常的作用的物质。新的成分在细胞偶合时是一个进步。

常规的抗心律不齐剂的临床和试验结果表明：由于显著的前心律失常的副作用，预防心律不齐几乎是不可能的，这在体外试验中也可检测出来(新英格兰医学杂志，324，(1991)781)，循环，87，(1993)617)。

建议使用的抗心律不齐肽AAP10(Naunyn Schmiedeberg的Arch.Pharmacol.350)(1994)174)被建议作为导致增加的细胞偶合、降低动作电位延续时间的局部差异并使心外膜的传导方式稳定的新成分。这种物质在分离的兔心脏的体外试验中表现出实质上无前心律失常的危险而且对与局部缺血有关的心律不齐十分有效。该物质的主要作用在于减少电位延续时间的分散。

本发明涉及式I的化合物和这些肽在防治疾病上的用途：其中  R是H或OH，

  X是丙氨酸、精氨酸、甘氨酸或缬氨酸，

  Y是脯氨酸或组氨酸，

  Z是H，F，Cl，Br或I，但是当X是甘氨酸、Y是脯氨酸、R是OH时，Z不是H。在上面的式中Hyp表示4-羟脯氨酸。

在式I中，X优选地是甘氨酸残基，Y优选地是脯氨酸残基，Z优选地是卤素原子，更好地是碘，它在位置2上，优选地在位置3上。

所述化合物可通过肽化学的常规方法制备。具体来说，制备它们的合适的方法如下：

使用Fmoc策略在不溶性树脂上通过由E.Atherton和R.C.Sheppard(1989；“固相肽合成，IRL-出版社，牛津大学)描述的改良的Merrifield法固相合成。

在这种情况下，可通过酸酐、L-羟苯三唑酯或五氟苯酯的形成进行氨基酸的活化。

新肽的具体作用在于降低动作电位延续时间的局部差异和刺激传导的无规律性，两者都发生在，例如，心肌梗塞的构架组织内或伴随着老化加剧发生。

本发明使与局部缺血有关的和与老化有关的心脏节律障碍的治疗成为可能。而且，该物质与常规的抗心律不齐剂相比在体外试验中表现出可忽略的前心律失常的危险。与已知的物质相比，新肽显示出更大的效能以及可达到的较高最小效应。

实施例

1.芴甲酯基(fluorenylmethoxycarbonyl)-碘化酪氨酸(iodotyrosine)的制备