[发明专利]芳基和杂芳基嘌呤化合物

说明书

本发明涉及新的二环稠合嘧啶化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂、特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的用途。

欧洲专利EP-A-0414386公开了植物杀真菌剂、杀螨剂和杀虫剂的4-取代吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。

国际专利WO90/09178公开了用于腺苷-介导的脂肪分解、心血管疾病和支气管扩张的6，9-二取代的嘌呤化合物。

本发明提供了新颖的下式(I)二环稠合嘧啶化合物及其药用盐，

其中

X是-CH₂-，-NH-(CH₂)n-，-O-(CH₂)n-或-S-(CH₂)n-，其中，n是0或1；

A是被其中是氢原子，C₁-C₄烷基或苄基的R₃进行N-取代的4，5-稠合咪唑环，或A是被其中是氢原子，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素或NR₅R₆(其中R₅和R₆各自独立地是H或C₁-C₄烷基)的R₄进行C-取代的2，3-稠合吡啶环；

B是选自四氢化萘，茚和2-羟吲哚的双环；

R₁和R₂各自独立地是氢原子，C₁-C₄烷基，卤素，羟基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷氧羰基，硝基，氰基或CF₃；

其中当A是吡啶和B是四氢化萘环，R₄是H，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基或卤素，X如上所定义时，R₁和R₂不是H；和当A是咪唑，X是如上所定义的-NH-(CH₂)n-，B是未取代或被一个或更多的卤素，羟基，C₁-C₄烷氧基和硝基取代的茚环时，R₃不是C₁-C₄烷基，或苄基。

X键可以定位在B环的任何位置，优选定位在苯环上。

R₃取代基只定位在咪唑环的环N原子上。

R₄取代基只定位在吡啶环上，优选定位在α位置上。

四氢化萘和茚上的R₁和R₂取代基可以定位在环的任何位置，优选定位在苯环上。优选2-羟吲哚上的R₁和R₂取代基定位在苯环上。因此，当B环是四氢化萘，茚和2-羟吲哚时，优选R₁和R₂取代基定位在苯环上。

本发明包括在其范围内的所有合理的同分异构体、立体异构体和它们的混合物，以及式(I)化合物的代谢物和代谢前体或生物前体(换句话说称作前药)。

当B环是四氢化萘时，优选X键连接在位置1或2上；当B环是茚或2-羟吲哚时，优选X键连接在位置5上。当然，X、R₁和R₂取代基仅其中之一可以连接在B环的同一个位置。

烷氧基中的烷基或烷基部分可以是支链烷基或直链烷基。

优选C₁-C₄烷基是C₁-C₂烷基，即乙基或甲基。

优选C₁-C₄烷氧基是甲氧基或乙氧基。

卤原子是如氟、氯、溴或碘，特别是溴或氟。

很清楚，当A是4，5-稠合咪唑部分时，形成嘌呤环，当A是2，3-稠合吡啶部分时，形成吡啶并[2，3-d]嘧啶环。

术语四氢化萘意思是指5，6，7，8-四氢化萘。很清楚，在术语X中，当X是-NH-CH₂-，-OCH₂-或-S-CH₂-时，它们是通过N、O或S原子与嘧啶环相连接的。