[发明专利]3，4-二苯基苯并二氢吡喃在生产用于治疗或预防肥胖的药物组合物中的用途

说明书

                       发明领域

本发明涉及通式I的化合物用于治疗肥胖患者以及预防肥胖的用途。本发明还包括含有这些化合物的药物组合物和这些化合物及其药物组合物的使用方法。

                       发明背景

众所周知，肥胖是发生许多常见病，例如动脉粥样硬化、高血压和糖尿病的危险因素。肥胖患者以及与肥胖有关的疾病的发生率在整个工业化的社会中正在逐渐增加。除运动、节食以及食物控制外，目前尚不存在令人信服的有效并可接受的降低体重的药物治疗。然而，由于肥胖是造成死亡及常见病的间接但却很重要的危险因素，所以寻找治疗肥胖的方法有非常重要的意义。

术语肥胖意指过量的脂肪组织。本文中，肥胖被认为是对健康形成威胁的任何程度的脂肪过量。正常与肥胖个体间的界限只能是近似的，但随着脂肪的增加，肥胖对健康形成的威胁是持续存在的。Framingham研究证实，超过适宜体重20％可明确地对健康形成威胁(Mann GV新英格兰医学杂志291：226，1974)。在美国，国家健康研究所对于肥胖一致认为，相对体重增加20％或体重指数(BMI＝以公斤表示的体重除以用米表示的身高)大于85％将对成年的青年构成健康威胁。通过使用这些标准，在美国有20至30％的成年男性和30至40％的成年女生为肥胖(NIH，内科纪事103：147，1985)。

即使中度肥胖也能增加夭折、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、胆囊疾病以及某些类型的癌症的危险性。在工业化的西方世界，肥胖在过去几十年内显著增加。由于肥胖及其引起的健康问题的高度流行，肥胖的预防和治疗应具有高度的公众健康优先权。

当能量的摄取超过消耗时，过量的能量被贮存于脂肪组织中，如果该净的正平衡持续下去，将会导致肥胖，即对于体重平衡有两个因素，任何一侧(摄取或消耗)出现异常均可导致肥胖。

对于进食行为的调节尚未完全理解。在一定程度上，食欲由下丘脑的稀疏区控制：下丘脑腹外侧核的摄食中枢(VLH)和下丘脑腹侧正中的饱食中枢(VMH)。大脑皮质从刺激进食的摄食中枢接受正向信号，而饱食中枢则通过向摄食中枢发出抑制性冲动来调节这一过程。许多调节性过程可以影响这些下丘脑中枢。饭后血浆葡萄糖和/或胰岛素的增加可以激活饱食中枢。食物诱导的胃扩张是另一个可能的抑制性因素。此外，下丘脑中枢对儿茶酚胺敏感，β-肾上腺素能的刺激可抑制进食行为。最终，大脑皮质控制进食行为，并且从摄食中枢传向大脑皮质的冲动是唯一的。心理、社会和遗传因素也会影响食物的摄取。

目前，多种技术都可用来影响最初的体重减轻。不幸的是，最初的体重减轻并不是最佳的治疗目的。而且，问题是大多数肥胖患者的体重最终又重新增加。建立和/或维持体重减轻的有效方法是现今治疗肥胖的主要目标。

星克罗曼是一种已知具有抗雌激素活性的非甾体化合物。它在印度被用作口服避孕药(参见，例如Salman等，美国专利说明书447622；Singh等，内分泌学报(Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，Curr Opin ObstetGynecol 3(1991)，491-495；Sankaran等，避孕(1974)，279-289；印度专利说明书129187)。还将星克罗曼作为抗癌药物进行了研究，用于治疗进展期乳腺癌(Misra等，国际癌症杂志43(1989)，781-783)。最近发现，外消旋的星克罗曼是强效的降低胆固醇的药物，可以显著地降低血清浓度(S.D.Bain等，J Min Bon Res 9(1994)，S 394)。

美国专利5280040记载了用3，4-二芳基苯并二氢吡喃及其可药用盐降低骨质疏松的方法和药物组合物。

因此，现在仍需要可用于治疗或预防肥胖的组合物和方法。

本发明的一个目的是提供可有效地用于治疗或预防肥胖的化合物。

                       发明概述

我们惊奇地发现，权利要求1所述的通式I的化合物可用于治疗或预防肥胖。

                       发明详述

本发明部分是基于如下发现，即3，4-二芳基苯并二氢吡喃的代表性化合物星克罗曼(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯-4-[p-(β-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃)可在兔子中有效地防治肥胖。星克罗曼是一个外消旋混合物。这些动物模型是肥胖的常用模型。这些数据表明式I的3，4-二芳基苯并二氢吡喃可以在哺乳动物，包括灵长类动物例如人中用作防治肥胖的治疗药物。