[发明专利]1－(巯甲基)环丙烷乙酸的制备工艺

说明书

发明背景

白三烯类构成一组在生物系统中从花生四烯酸产生的局部作用激素。主要白三烯是白三烯B4(简称LTB4)、LTC4、LTD4和LTE4。这些白三烯的生物合成始于5-脂氧合酶，这种酶对花生四烯酸作用产生称为白三烯A4的环氧化物，再通过后续酶促步骤转化成其它白三烯。这些白三烯的生物合成及其机理的进一步细节可参阅专著《白三烯与脂氧合酶》(Leukotrienes and Lipoxygenases,J.Rokach编，Elsevier公司出版，阿姆斯特丹，1989年)。在Rokach编的这本专著中也讨论了这些白三烯在生物系统中的作用及其对各种病状的贡献。

最近，作为白三烯拮抗剂和白三烯生物合成抑制剂，已经公开了一批通式(1)化合物，式中A代表有任选取代的杂环，及其药物上可接受的盐。

EP480,717公开了A代表有任选取代的喹啉的通式(1)化合物；更具体地公开的是A代表7-氯-2-喹啉基的化合物。美国专利5,270,324公开了A代表6-氟-或6,7-二氟-2-喹啉基的两种通式(1)化合物。EP604,114公开了A为卤代噻吩并〔2,3-b〕吡啶、尤其2,3-二氯噻吩并〔2,3-b〕吡啶-5-基的化合物。通式(1)化合物可用于治疗气喘以及其它由白三烯传递的病症，例如炎症和过敏。

在以上提到的参考文献中，通式(1)化合物的硫甲基环丙烷乙酸部分是利用1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯引进的。虽然在EP480,717中1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯是从1,1-环丙烷二甲醇通过使这两个羟基分步转化成硫醇和羧酸酯部分制备的，但在US 5,270,324和EP604,114中采用了一种改进的合成，其中涉及先使用亚硫酰二氯使1,1-环丙烷二甲醇转化成对应的环状亚硫酸酯。

随后，已经发现，1-(巯甲基)环丙烷乙酸可以从1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙腈在一个两相体系中进行水解来制备，然后，可以在一种烃如己烷或庚烷中使其产物结晶。在制备通式(1)化合物时，使用了原位产生的1-(巯甲基)环丙烷乙酸的二锂盐。

在以上制备1-(巯甲基)环丙烷乙酸的工艺中，制备环状亚硫酸酯的方法导致许多副产物，从而降低了所希望的环状亚硫酸酯的产率；该工艺也需要多次水萃取，而且溶剂切换使得难以适应大规模生产。因此，现实需要一种高效率、适合于规模生产并能提供更高的产品总产率的1-(巯甲基)环丙烷乙酸合成方法。

发明概要

本发明涉及1,1-环丙烷二甲醇环状亚硫酸酯、1-(羟甲基)环丙烷乙腈和1-(巯甲基)环丙烷乙酸的新型制备工艺。

发明详细说明

下列缩略语和术语具有所指出的含义：

二醇=1,1-环丙烷二甲醇；

DMF=二甲基甲酰胺；

羟基腈=1-(羟甲基)环丙烷乙腈；

硫代乙酸酯腈=1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙腈；

硫羟酸=1-(巯甲基)环丙烷乙酸。

一方面，本发明提供有如下通式的化合物1,1-环丙烷二甲醇环状亚硫酸酯的制备工艺，包括：(a)在一种碱或一种酸的存在下，使1,1-环丙烷二甲醇与亚硫酸二烷酯接触；和(b)脱除反应混合物中的醇反应副产物。较好的是，该反应是在碱性条件下进行的。这里所用的“烷基”这一术语，包括有1～6个碳原子的枝化或直的碳链，和3～6个碳原子的碳环。

起始原料是本技术已知的化合物，而且可以容易地按照已知工艺制备。例如，亚硫酸二烷酯可以是亚硫酸二甲酯、二乙酯或二异丙酯，较好的是亚硫酸二异丙酯。二醇较好的是在用于反应之前干燥(例如，干燥到＜200μg/ml的KF)；通过使二醇在DMF中共沸可以方便地实现干燥。反应既可以是酸催化的，也可以是碱催化的。例如，适用的酸是磺酸，如甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等。如前面提到的，反应较好的是用一种碱催化。碱可以是一种氢氧化物或一种醇盐，其中对离子是一种ⅠA族金属如锂、钠或钾，或一种ⅡA族金属如钙或镁；较好的碱是叔丁醇钠。

反应是在惰性有机溶剂例如芳香族烃类(如甲苯)、醚类(如四氢呋喃)或酰胺类(如二甲基甲酰胺)或其混合物中进行的；较好的溶剂是DMF。亚硫酸二烷酯的用量是大约等于二醇的用量，但较好的是使用稍微过量(如约1.2当量)的亚硫酸二烷酯。碱典型地以催化量使用，即相对于二醇而言约1.5～约5％(摩尔)。

脱除反应副产物，即醇如异丙醇，以促进产物生成。醇的脱除，可以通过在约35～约75℃的温度和约30～约100torr的压力下蒸馏来实现。