[发明专利]胃溃宁制剂

说明书

【技术领域】

本发明涉及可以用来医治非酸性状态的粘膜损伤的含有胃溃宁的制剂；具体讲，本发明涉及由分子中有两个以上羧基或有一个以上羟基的有机羧酸以及胃溃宁组成的胃溃宁制剂。

【背景技术】

胃溃宁被收在日本药局方中作为胃溃疡和十二指肠溃疡的治疗剂，是广泛应用的药品。人们虽然知道其作用机理是抗胃蛋白酶作用和制酸作用等，但是据查其主要作用是：在酸性下形成粘着性高的凝胶覆盖在溃疡面上，而且在酸性下与血浆蛋白结合覆盖在溃疡面上，具有粘膜保护作用。然而，为了在粘膜溃疡部位产生选择性的结合，必须在胃酸酸性下形成凝胶；但是在没有酸存在的小肠、结肠和皮肤等处，除了物理吸附之外，与溃疡部位不产生化学上的结合与附着。

迄今为止，几乎没有见到过能够提高在小肠、结肠等处粘膜附着性而且使胃溃宁适用的实例，正如特开昭62-190127号公报中记载的，仅仅能够找到添加胶原蛋白后使之适用于受伤部位的实例。而且就适用于溃疡性大肠炎的情况来看，人们知道一种加入甲基纤维素和丙基纤维素等增粘剂后制成胃溃宁悬浮剂，使之经肠给药的实例(参见Scand.J.Gastroenterol.，Vol.24，pp.1014，1989；或Endoscopy，Vol.18，pp.115，1986等)，但是对于这种制剂来说，存在不能在溃疡部位等附着的问题。

另一方面，对于在胃溃宁中添加有机酸的实例来说，特公平5-35130号公报中记载了一种在胃溃宁悬浮液中加入膦酸盐或柠檬酸盐的实例。使用有机酸盐，虽然可以提高悬浮剂的分散性，但是却不能提高在溃疡部位的附着性。此外，特公平5-500052号公报中公开了一种在胃溃宁中加入碳酸盐以制备泡腾片剂的技术，但是这是以制造适用于胃中使用的泡腾片剂为目的的，而且由于使用了碳酸盐而不能指望提高它在溃疡部位的附着性。

【发明的公开】

本发明人等针对存在的上述课题，深入研究了能够使胃溃宁有效地附着在非酸性下粘膜溃疡部位的制剂，结果发现：由分子中有两个以上羧基或有一个以上羟基的有机羧酸以及胃溃宁组成的胃溃宁制剂能够提高非酸性下粘膜溃疡部位的附着性，从而完成了本发明。

【附图的简要说明】

图1是表明添加各种有机羧酸的情况下BSA结合比与胃溃宁当量比的曲线图。

本发明使用的有机羧酸是分子中有两个以上羧基或有一个以上羟基的有机羧酸。而且在这种有机羧酸中，可以使用水中溶解度在5％以上，优选在10％以上的有机羧酸。

而且本发明中有机羧酸优选使用酸解离常数(pK1)4以下的羧酸。如果pK1大于4，则与胃溃宁的反应困难，不能指望获得作为本发明目的的高附着性。

满足这些条件的有机羧酸，例如可以举出柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸等，优选使用柠檬酸、苹果酸，最好使用苹果酸。

在本发明的胃溃宁制剂中，有机羧酸与为胃溃宁之间的组成(重量)比为1∶1～1∶20，优选1∶3～1∶10范围内，使用的下限为1∶1～1∶3，上限为1∶15～1∶20之间。如果有机羧酸的组成比低于上述范围，则看不到胃溃宁的附着性，反之如果过大，则有机羧酸使胃溃宁溶解，同时过量的有机羧酸产生刺激性，不适于实际制剂。

这些有机羧酸在制剂中既可以呈粉末状态，也可以呈液态。此外制剂中的有机羧酸和胃溃宁可以单独存在，也可以在事先使之反应的状态下使用。

本发明中使用的胃溃宁，无论是商品名为“アルサルミン”  (注册商标，中外制药株式会社出品)的市售商品，还是合成品都可以使用。使用合成品时，例如可以按照特公昭44-11673号、特公昭44-16037号、特公平5-76927号、WO(公开)-9204030号等中记载的方法制造。而且可以使用各合成工序中得到的未干燥粉末，或者使用干燥后得到的胃溃宁。

本发明的胃溃宁制剂，可以使用片剂、粒剂、细粒剂、胶囊剂、散剂、粉剂、锭剂、栓剂、丸剂、咀嚼剂、酊剂、乳剂、悬浮剂、洗剂、软膏剂、泥敷剂和酏剂等剂形。制剂时可以向这些剂形中加入适当的药学上适用的液体或固体载体、赋形剂、分散剂、填充剂、增量剂、溶剂、乳化剂、添加剂、润滑剂、防腐剂、香料、湿润剂、风味调解剂、染料、缓冲物质等助剂。

制造片剂、粒剂、细粒剂、胶囊剂、散剂、粉剂、锭剂、丸剂、咀嚼剂等固体制剂时，例如可以加入碳酸氢钠、碳酸钙、淀粉、蔗糖、甘露醇、羧甲基纤维素等载体，或硬脂酸钙、硬脂酸镁、甘油等添加剂，用传统方法制造。这样的制剂优选经口给药，适用于治疗食道炎、十二指肠溃疡等上消化道溃疡。