[发明专利]白细胞介素－12对血管生成的抑制作用

说明书

本发明涉及由有害的血管生成所引起的疾病预防。更具体地说，本发明涉及白细胞介素-12(IL-12)在预防有害的血管生成的药物制备中的用途，特别是用于治疗血管生成依赖的或与血管生成有关的疾病。

白细胞介素-12(IL-12)以前曾被称为天然杀伤细胞刺激因子(Kobayashi M，et a1.，J.Exp.Med.170：827-845，1989)和细胞毒淋巴细胞成熟因子(Stern A.S.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA87：6808-6812，1990)，它在多种鼠肿瘤模型中具有有效的抗肿瘤和抗肿瘤转移的活性(Brunda M.j.etal.，J.Exp.med.178：1223-1230，1993；Nastala C.L，et al.，J.Immunol.153；1697-1706，1994)。尽管IL-12发挥其抗肿瘤作用的机理尚不完全清楚，人们已知道IL-12在体外能对自然杀伤细胞及T细胞产生多种生物作用(Manetti R.，et al.，J.Exp.Med.179：1273-1283，1994；Wu C.Y. et al.，J.Immunol.151：1938-1949，1993；Tripp C.S.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：3725-3729，1993；Seder R.A.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：10188-10192，1993；Bloom E.T.，et al.，J.Immunol.152：4242-4254，1994；Cesano A.，et al.，J.Immunol.151：2943-2957，1993；ChanS.H.，et al.，J.Immunol.148：92-98，1992)。IL-12对细胞毒T淋巴细胞的活化作用在抗肿瘤活性中起着决定性的作用(Brunda M.J.，etal.J.Exp.Med.178：1223-1230，1993)。IL-12的部分抗肿瘤活性保持在严重联合免疫缺陷(SCID)及光秃小鼠中，这两者均为T细胞缺陷，在CD8衰竭的胸腺机能正常的小鼠中也是如此(Brunda M.J.，et al.J.Exp.Med.178：1223-1230，1993；O′Toole M.，et al.J.Lmmunol.150：294A 1993)。这些结果证明，IL-12对鼠肿瘤具有有效的体内抗肿瘤和抗肿瘤转移的作用，也证明了CD8⁺T细胞对引发抗皮下肿瘤具有关键作用。

本发明提供了白细胞介素-12在药物制备中的用途，该药物可有效抑制有害的血管生成。据观察IL-12在体内可抑制多种肿瘤，但在体外对肿瘤细胞没有直接作用。此外，在T细胞缺陷的小鼠中，IL-12的抗肿瘤活性没有完全消失，这提示IL-12具有抗血管生成的性质。IL-12诱发强烈抑制新血管形成的作用。该作用不是通过免疫系统的特异细胞类型产生的。在IL-12的抗血管生成作用中，γ干扰素(IFN-γ)起到关键的传递介质作用。IL-12的抗血管生成的惊奇作用是精确设计一些治疗方案的核心，该治疗方案包括其与新血管形成的其它抑制剂共同给药的方案。

其次，本发明提供了白细胞介素-12在药物制备中的用途，该药物用于治疗由有害的或失控的血管生成所引起的疾病，特别是用于抑制由这种有害的或失控的血管生成所引起的新血管形成，尤其是视网膜/脉络膜新血管形成。本发明另一目的是用于治疗与糖尿病的视网膜病有关的视网膜/脉络膜新血管形成，或者与黄斑变性有关的视网膜/脉络膜新血管形成。

本发明的又一目的是提供了白细胞介素-12在药物制备中的用途，该药物用于治疗由失控的血管生成引起的疾病，该疾病是角膜新血管形成。

本发明还有一个目的是提供了白细胞介素-12在制备治疗糖尿病的视网膜病和黄斑变性药物中的用途。

本发明进一步包括白细胞介素-12在治疗由有害的或失控的血管生成所引起的疾病的药物制备中的用途。其中的疾病来源于固体肿瘤或血源性肿瘤及它们的转移瘤。

本发明还有一个目的是提供了白细胞介素-12在药物制备中的用途，该药物用于治疗各种类型的增生性玻璃体视网膜病，无论是否与糖尿病有关。

上述这些药物可含有一种或多种附加的血管生成抑制剂。

白细胞介素-12及其在治疗上述疾病中的用途是本发明的一部分内容。而且，本发明还包括白细胞介素-12，或其与一种或多种附加的血管生成抑制剂结合起来在治疗上述疾病中的用途。附图的简要说明