[发明专利]抗CD6的单克隆抗体和它们的用途

说明书

本发明所属技术领域

本发明涉及免疫学技术领域，特别是获得药物组合物(这种药物组合物含有识别CD6白细胞分化抗原的单克隆抗体)的免疫学技术领域。

现有技术的描述

单克隆抗体(mAb)具有在细胞表面表达的生理重要性分子的特征。在免疫系统细胞中限定为“白细胞分化群”或抗原(CD)(Scholossman，S.F.等(1994)当今免疫学15(3)：98)。CD在淋巴细胞分化和成熟的个体发育方面、在细胞识别和附着的机制方面、在免疫应答期间的激活和增殖机制方面作用的限定使他们各自的mAb在诊断和免疫治疗中具有使用前景(Dantal，J.等(1991)免疫学新见解3：740)。

直接针对在人类T-淋巴细胞细胞膜上表达的分子的鼠mAb有助于改进存在这些细胞机能障碍的临床实体的诊断。并且，在移植排斥、移植物抗宿主疾病(GvHD)和自身免疫病的情况下，使用它们探讨新的治疗途径以调整它们的机能活性(Waldman，T.A.(1991)科学252：1657；Waldman，T.A.(1992)免疫学年度综述10：675)。

CD6不是十分典型的分子。已知它是一种糖蛋白，以动力平衡中保持的两种分子形式存在，这两种形式只在磷酸化度上不同。在其它的T淋巴细胞中，它是105kDa的磷酸化分子；而在激活的细胞中它是130kDa磷酸化形式(Cardenas，L.at al.(1930)免疫学杂志145：1450；Swack，J.A.等(1991)细胞化学杂志266：7137)，作为膜受体家族的成员和具有特征结构的分泌蛋白质(Kodama，T.等(1990)自然343：531；Aruffo，A.等(1991)实验医学杂志174：949)。它在成人胸腺细胞表面、在外围血液的T淋巴细胞中(CD3+组细胞群体的大多数)、在亚型B淋巴细胞中及在人脑皮层的神经元中表达。在外围血液的T淋巴细胞中，它参与细胞激活机制(Reinhertz，E.L.at al.(1982)细胞30：735；Kamoun，M.et al(1981)免疫学杂志127：87；Maye，B.等(1990)神经免疫学杂志29：193；Rasmussen，R.A.等(1994)免疫学杂志152：527)。

CD6分子在T淋巴细胞个体发育中的作用以及其在不同病原学疾病的生理病理学方面之可能的作用是未知的。

最近鉴定了CD6配体，其在正常的组织(如胸腺、脾、淋巴结和皮肤)具有广泛的细胞分布(Dhava Ikumar，D.P.等(1995)实验医学杂志181：1563)。这种分子，由于其在激活的T和B淋巴细胞以及单核细胞中表达而命名为ALCAM(激活的白细胞-细胞附着分子)，是分子量为100kDa的具有5个细胞外结构域(和免疫球蛋白的结构域相似)的I型膜糖蛋白。这种分子存在取决于二价阳离子的不同的激活水平并且能介导异嗜性和同嗜性的相互作用(Bowen，M.A.等(1995)实验医学杂志181：2213)。

已经在器官移植中防止排斥危机的临床研究中使用了不同的抗CD6mAb(Kirkman，R.L.等(1983)移植36：620)，同时为了消除来源于淋巴细胞的骨髓移植体以防止移植物抗宿主疾病(GvHD)(Soiffer，R.J.等(1992)临床肿瘤学杂志10：1191)。这种ior t1在II期临床试验中用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(Garcia，L.A.等(1990)生物工程应用(biotecnologia Aplicada)7(2)：176；Faxas，M.E.et al(1993)生物工程应用10(1)：20)。

IgG2a同种型的iro t1单克隆抗体在维也纳细胞分化抗原IV国际研讨会(1989)上分类作为抗CD6 mAb。这种mAb规定具有不同于由其它抗CD6 mAb识别的表位。这种表位具有稳定的构象并对还原剂不敏感，其可能定位于CD6分子的一级结构上(Osorio，L.M.等(1994)细胞免疫学154：123)。