[发明专利]4－氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物

说明书

本发明涉及新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑，它有GABA摄取抑制活性，因而可用于治疗痛觉缺失、精神病、惊厥、焦虑或者肌肉与运动失调，例如亨廷顿舞蹈病或帕金森神经机能障碍中的痉挛性失调或症状。其抗惊厥活性尤其提供了作为广谱抗癫痫剂的有用性。

发明背景

天然氨基酸4-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的一种抑制性传递质。有颇多的直接和间接证据表明，GABA中介的抑制性突触的运作受损可能是癫痫发作失调的一个重要病因性因素(P.Krogsgaard-Larsen et al.，Epilepsy Res.1987，1，77-93)，这使GABA能(GABA-ergic)药物成为潜在的抗癫痫治疗剂。

此外，GABA能活性的增强可能可用于治疗焦虑、疼痛、肌肉与运动失调和精神与情感失调(W.Lscher，Eur.J.Phamacol.，1985，110，103-108)。

虽然激动剂对GABA受体的直接刺激看来并不代表癫痫病的最适用治疗法(R.G.Fariello et al.，Eds.，Neutransmitters，Seizures，和EpilepsyII，1984，New York，Raven Press；B.Meldrum和R.Horton.Eur.J.Pharmacol.1980，61，231-237；Krogsgaard-Larsen et al.，J.Med.Chem.1994，37，2489-2505.)，但操纵GABA摄取机制可以促进GABA神经传递。被认为对GABA神经传递过程的终止负有责任的、神经元和/或神经胶质GABA传输的药理学抑制，为保持突触中突触释放的GABA的水平从而增加GABA中介的传递提供了一种机制(P.Krogsgaard-Larsen et al.，J.Med.Chem.1994，37，2489-2505)。

此类药理学干预的战略可以是：1)有效阻断神经和神经胶质两者的GABA摄取，或2)选择性阻断GABA摄取到神经胶质细胞中，以增加神经元载体对GABA的摄取量和随后提高神经末梢中的GABA浓度。有证据表明，神经胶质选择的GABA摄取抑制剂可能特别有利于作为抗癫痫剂(E.Falch et al.，Drug Design和Delivery，1987，2，9-21；Falch et al.Drug Dev.Res.，1990，21，169-188)。

经典的GABA摄取抑制剂是3-哌啶甲酸、四氢烟酸和THPO。3-哌啶甲酸和四氢烟酸的经口活性N-取代衍生物详见F.E.Ali et al.，J.Med.Chem.1985，28，553-560；美国专利4,383,999和美国专利4,514,414(属于史密斯克莱恩贝克曼公司)；EP 236342和EP 231996(属于Novo Industri A/S)和H.S.White et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，236，147-149。

关于惊厥，尤其癫痫，尽管事实上抗癫痫药物是可得的，但很多患者不能感受到发作控制。因此，本发明的一个目的是提供能有效治疗与GABA神经传递相联系的疾病、尤其发作控制的新型GABA能药物。

发明概要

现在已经发现，一类新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑能抑制神经元和/或神经胶质GABA摄取。

因此，本发明涉及通式Ia或Ib的新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑：式中R¹和R²独立地选自如下一组：

A)氢、环烷基、苯基或基团式中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自如下一组：氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，苯基，苯基低级烷基，苯氧基低级烷基，和选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，4-三唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的杂芳基，任选地被选自如下的一个或两个取代基取代的任何苯基或杂芳基：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基和还可以有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基；以及任选地被一至三个羟基取代的任何烷基，这些羟基又任选地被C_2-18羧酸酯化；