[发明专利]用于治疗免疫性疾病的基于胶原的方法和制剂

说明书

1.发明领域

本发明属于用胶原和/或其衍生物治疗自身免疫疾病和其它免疫性疾病(immune system-mediated disease)的领域。

2.相关申请

本申请是1995年1月10日提交的美国申请系列号08/370,388的部分继续。

3.发明背景

尽管免疫系统对于抗感染是必需的，但它对感染(外来抗原)和机体内产生的分子(自身抗原)的免疫应答可导致许多疾病，即免疫性疾病。免疫性疾病既可由B细胞介导(即抗体介导)，也可由T细胞介导。此外，免疫性疾病可由抗体和抗原(外来的或自身的)间形成的免疫复合物引起，许多免疫性疾病涉及到不需要的炎症应答，包括例如类风湿性关节炎、慢性肝炎、节段性回肠炎、银屑病、脉管炎等疾病。

现有的治疗免疫性疾病，尤其是导致不需要的炎症应答的免疫性疾病(如类风湿性关节炎)的疗法还存在不足，大多数免疫性疾病是慢性病，需要长时间施用药物。因此，应用相对非毒性药物是重要的。但许多用于治疗自身免疫疾病的化合物，如甾类化合物和非甾类抗炎性化合物在长期应用后出现明显的毒副作用。另外，免疫抑制药物也已被用于治疗自身免疫应答，这些免疫抑制药物，如环孢菌素A和硫唑嘌呤是相对非特异性的，有弱化整个免疫系统的不良作用，因此使患者易患感染性疾病。

摄入的化合物及结构上与摄入的化合物相关的化合物的口服施用可诱导免疫耐受。这表明通过口服诱导耐受的现象可适于作为治疗自身免疫疾病的方法。PCT出版物WO95/10301中描述了应用口服摄入的霍乱毒素连接物降低小鼠模型的迟发超敏反应并控制实验性自身免疫性脑炎。

考虑到用于治疗慢性免疫性疾病的现有技术的缺点，为治疗免疫性疾病提供新方法和组合物是很有意义的。本文所描述的方法中应用一种或多种胶原和/或胶原衍生物以减弱或消除在某一免疫性疾病的发病机理中很重要的免疫应答。设计了一些方法和制剂以诱导针对与疾病过程有关的抗原的耐受。

4.发明概述

本发明为治疗包括类风湿性关节炎在内的免疫性疾病提供了新的方法和组合物。该组合物包括一种或多种不同类型的胶原或胶原衍生物。特异性的胶原和/或胶原衍生物的组合可用于治疗特异性的免疫性疾病。本组合物中所应用的胶原和/或胶原衍生物既可从天然来源中获得也可用重组基因工程技术制备。

另一方面，本发明通过施用有效量的所述含胶原组合物，为治疗免疫性疾病提供了一种方法，本发明的方法包括肠内施用含胶原和/或胶原衍生物的组合物以诱导免疫耐受，即口服施用。

另一方面，本发明提供施用给患者的含胶原和/或胶原衍生物的组合物。本发明的优选制剂被设计为在肠内释放胶原和/或胶原衍生物，从而与肠内淋巴样组织接触。在本发明的优选实施方案中，主题组合物为口服施用的制剂。

另一方面，本发明提供这样一些胶原衍生物，它们包含至少一种耐受诱导表位，优选包含许多耐受诱导表位。这样的胶原衍生物可包含许多不同胶原衍生的耐受诱导表位，在本文中称作耐受性表位多肽。耐受性表位多肽也可包括非胶原蛋白衍生的氨基酸分解序列。

另一方面，本发明为治疗免疫性疾病提供粘膜粘合胶原连接物(mucosabinding collagen conjugate)。本发明的粘膜粘合胶原连接物包括一种或多种与粘合粘膜的分子相连的胶原分子。各种不同的胶原和/或胶原衍生物可用作本发明粘膜粘合胶原连接物中的胶原组分。各种粘膜粘合分子可用作本发明粘膜粘合胶原连接物中的粘膜粘合分子组分。合适的粘膜粘合组分包括从细菌毒素、细菌菌毛、病毒附着蛋白和植物外源凝集素衍生而来的粘膜粘合结构。特别优选的粘膜粘合组分是霍乱毒素的β亚基和大肠杆菌不耐热肠毒素的β亚基。

另一方面，通过施用有效量的粘膜粘合胶原连接物，本发明提供了治疗免疫性疾病的方法。另外还有一方面，本发明提供用于治疗免疫性疾病的制剂，该制剂包含本发明的粘膜粘合胶原连接物。优选地，制剂适于口服施用。

5.具体实施方案的说明