[发明专利]为MAGE－Xp家族成员的分离的核酸分子及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及编码肿瘤排斥抗原前体的核酸分子。具体地说，本发明涉及一些基因，这些基因的肿瘤排斥抗原前体特别地被加工成至少一种肿瘤排斥抗原。所说的肿瘤排斥抗原前体似乎不和其它已知的肿瘤排斥抗原前体的编码序列密切相关，并且在人类X染色体的Xp区中分离了其编码序列，和与其最密切相关的基因相反，后者在Xq区发现。

背景和现有技术

哺乳动物免疫系统识别并对异源物质发生反应的过程是一个复杂的过程。此系统的重要方面是T淋巴细胞或“T细胞”应答，这种应答需要T细胞识别并和细胞表面分子(称为人类白细胞抗原(“HLA”)或主要组织相容性复合物(“MHCs”)和肽的复合物相互作用。这些肽来自由也呈递HLA/MHC分子的细胞加工的大分子。关于这一点，参见Male等，高级免疫学(J.P.Lipincott公司，1987)，尤其是6-10章。  T细胞和HLA/肽复合物的相互作用是受限制的，需要对HLA分子和肽的特定组合特异性的T细胞。假如特定的T细胞不存在，既使它的配对复合物存在，也没有T细胞应答。同样，如果缺乏特定的复合物而T细胞存在，也没有应答。这种机制和免疫系统对外来物质的反应、自体免疫病理和细胞异常反应有关。大量的工作集中在蛋白质加工成HLA结合肽的机制上。关于这一点，参见Barinaga，科学257:880(1992)；Fremont等，科学257:919(1992)；Matsumura等，科学257:927(1992)；Latron等，科学257:964(1992)。

癌症中也已经预示了T细胞识别细胞异常的机制。例如，在PCT申请PCT/US92/04354(1992年5月22日申请，1992年11月26日出版，本文一并参考)中公开了一个基因家族，其被加工成肽，肽随后在细胞表面表达，导致通过特定的CTLs胞溶性T-淋巴细胞或以下所称的“CTLs”溶解肿瘤细胞。所说的基因编码“肿瘤排斥抗原前体“或“TRAP”分子，来源于它们的肽称为“肿瘤排斥抗原”或是“TRAs”。参见Traversari等，免疫遗传学35:145(1992)；关于这个基因家族的其它信息，参见van der Bruggen等，科学254:1643(1991)。也参见美国专利申请807,043(1991年12月12日申请，现为美国专利5,342,774，其全部内容本文一并参考)。在此专利中，公开了“MAGE”肿瘤排斥抗原前体家族。

在美国专利申请938,334(现为美国专利申请—，1995年4月15日，公开内容本文一并参考)中解释了MAGE-1基因编码肿瘤排斥抗原前体，这种前体加工成由HLA-A1分子呈递(presented by)的九肽(nonapeptides)。和HLA-A1结合的这种九肽遵循满足基序的结合“规则”。这一点参见例如PCT/US93/07421；Falk等，自然351:290-296(1991)；Engelhard，免疫学年度综述12:181-207(1994)；Ruppert等，细胞74:929-937(1993)；Rotzschke等，自然348:252-254(1990)；Bjorkman，自然329:512-518(1987)；Traversari等，实验医学杂志176:1453-1457(1992)。这些参考文献指出，如果已知特定肽针对特定HLA分子的特异性，可以预料特定肽和一种HLA分子，而不是其它分子结合。由于不同个体具有不同的HLA表型，所以这一点是重要的。因此，尽管鉴定特定肽作为特定HLA分子的配对物具有诊断和治疗效果，但这些只和具有这种特定的HLA表型的个体有关。由于细胞异常不仅限于一种特定的表型，并且定向治疗需要一些异常细胞表型的知识，所以需要在此领域进行进一步的工作。

美国专利申请008,446(1993年1月22日申请，本文一并参考)公开了MAGE-1表达产物加工成第二种TRA的事实。这第二种TRA由HLA-Cw*1601分子呈递。此说明书显示一个给定的TRAP能生产多个TRAs，每一个都满足和MHC分子结合的基元规律。

美国专利申请994,928(1992年12月22日申请，本文一并参考)指出了由一些正常细胞(如黑素细胞)产生的酪氨酸酶，在肿瘤细胞中加工产生由HLA-A2分子呈递的肽。