[发明专利]作为氧化氮合成酶抑制剂的巯基和硒基衍生物

说明书

相关申请

本申请是于1995年3月24日递交的、题目为“作为氧化氮合成酶的巯基衍生物”的08/410,12申请的部分继续，上述申请的内容在此作为参考。发明背景

本发明涉及巯基和硒基衍生物作为氧化氮合成酶(NOS)的应用。

自由基氧化氮(NO)是通过一类被称为氧化氮合成酶(NOS)的酶从L-精氨酸的胍基合成而得的。脑异构重整体(isoform)(bNOS)结构性地存在于神经组织中，而且NO是通过激活各种(如NMDA型)受体作为神经递质而被释放的。在中枢神经系统中的NO在记忆的产生中起着重要的作用。

NO从NOS之结构性内皮异构重整体(ecNOS)中的连续释放使脉管系统保持在连续的有效血管舒张状态，并降低了血小板和多核性粒细胞(PMNs)对内皮表面的粘附。从ecNOS中释放的NO最开始时被描述为内皮衍生的松弛因子(EDRF)。EDRF在体内和体外的释放是由剪切应力和各种激素以及auctocoids如乙酰胆碱、缓激肽、P物质、加压素、去甲肾上腺素、组织胺或血小板激活因子等来刺激的。

NOS的可诱导异构重整体(iNOS)是在多种细胞类型中应答免疫刺激时被表达的，所述细胞包括巨噬细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞，并产生大量的NO(纳摩尔(nanomoles)的NO，而不是衍生自ecNOS和bNOS产生的皮摩尔(picomoles)NO)。局部浓度高的NO可起到抑制细胞和细胞毒性分子的作用，对抗霉菌、细菌、蠕虫和原虫抗原以及肿瘤细胞。多数的前炎性(pro-inflammatory)细胞因子和内毒素(细菌脂多糖，LPS)也在许多其他细胞中诱导iNOS的表达，所述细胞包括成纤细胞、神经胶质细胞、心肌细胞以及血管或非血管平滑肌细胞。

现有证据表明，iNOS在各种疾病的致病机理中起着重要的作用。各种病因学的循环性休克与体内的NO自身稳定的深层次变化有关。在内毒素休克的动物模型中，内毒素使NO由早期氧化氮合成酶的结构性异构重整体中急性释放，随后诱导iNOS。另外，现认为，过量NO的产生可能与许多疾病有关，这包括涉及系统性低血压如脓毒性(毒性)休克和用某些细胞因子治疗的疾病。因此，希望抑制氧化氮合成酶。再有，因为过度抑制结构性NOS酶的潜在严重后果，优选的是选择性抑制可诱导的异构重整体。结构性异构重整体的过度抑制可能导致高血压、血栓形成、中枢神经系统毒性和组织损伤。

在治疗使用中已有多种的氧化氮合成酶抑制剂。例如，已提议使用NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)和NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)。但是，它们在抑制结构性和可诱导的NOS异构重整体中一般是没有选择性的，抑制的程度相似。其他的建议用于治疗使用的NOS抑制剂包括异硫脲衍生物和氨基胍。在体外和体内测试中，异硫脲已显示出可抑制NOS的活性，而且显示出一些异硫脲类药物中的具体化合物对iNOS活性具有相对的选择性抑制作用(见，例如，Garry J.Southan等人，“Isothioureas：Potent Inhibitors of Nitric OxideSynthases with Variable Isoform Selectivity”，英国药学杂志(BritishJournal of Pharmacology)，114卷，510-516页，1995；Csaba Szabo等人，“Beneficial Effects and Improved Survival in Rodent Models ofSeptic Shock with S-methylisothiourea Sulfate，a Potent and SelectiveInhibitor of Inducible Nitric Oxide Synthase”，Proc Natl Acad Sci USA，91卷，12472-12476页，1994年12月；以及PCT申请No.WO94/12165)。还发现氨基胍在体内和体外模型中可选择性地抑制氧化氮合成酶的可诱导异构重整体(见，例如，Chin-Chen Wu等人，“Aminoguanidine Attenuates the Delayed Circulatory Failure andImproves Survical in Rodent Models of Endotoxic Shock”，英国药学杂志，113卷，001-007页，Paper No.78594(1995)；以及欧洲专利申请0547558A1)。