[发明专利]新的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及含抗病毒化合物的的药物组合物，所述抗病毒化合物选自膦甲酸、阿昔洛韦、valaciclovir、喷昔洛韦和泛昔洛韦，该组合物适于局部和经非胃肠道给药。鉴于所述抗病毒化合物的作用，该组合物可用于预防和治疗由疱疹病毒和其它病毒引起的感染。发明背景

人类的疱疹病毒感染是由六种已知的人疱疹病毒诱发的，最常见的是单纯性疱疹病毒和水痘样带状疱疹病毒。还存在许多动物疱疹病毒。

单纯性疱疹病毒可划分为两种血清型，1型(HSV-1)和2型(HSV-2)，它们的临床表征可以从良性的可自我控制的口面部和生殖器感染到可危及生命的症状，如脑炎和全身性新生儿感染。

口面部HAV感染主要是由HSV-1引起的。在儿时发生初次感染后，在患者的余生病毒就潜伏在感觉神经细胞中，最多的是潜伏在三叉神经节。随后在不同时期病毒可被重新激活。在神经细胞中被重新激活后，病毒经神经转运到皮肤，随后发展成复发的口面部HSV感染，最常见的是称之为唇疱疹的感染。约半数患者在随后的疹部经历前驱症状，如疼痛、灼烧感或刺痒。发病症状一般可快速获得自我控制，典型的复发在最初症状发生10天内可痊愈。病毒最早在唇部进行复制并在发病后24小时获得最大病毒载量。然后病毒浓度急剧降低，在典型患者发病后70-80小时已分离不到病毒。

生殖道HSV感染与口面部感染临床表征相似，都存在两种重要的例外。生殖道HSV感染最常见的是由HSV-2引起的，在初次感染后，病毒将潜在的感染感觉或自主神经节。重新激活将引起以生殖道成其附近的疱疹病毒感染为特征的局部复发性损伤。

水痘样带状疱疹病毒(VZV)也是疱疹病毒组的一个成员。已知其初次感染会引起水痘。同HSV一样，在初次感染后，在患者余生VZV也潜伏并像HSV一样可被激活形成水痘样带状疱疹。水痘样带状疱疹通常导致皮疹和急剧疼痛。在30％的患者中，疼痛可延长并在皮疹消除后持续数周或数月。

其它已知的人疱疹病毒是巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)和人疱疹病毒6(HHV-6)。

普通宿主初次CMV感染一般不伴随症状，但偶然也出现CMV单核细胞增多症症状。在血液中，CMV主要驻留在多形核白细胞中，也在单核细胞和偶然地在T淋巴细胞中驻留，但在后两者中的驻留形式至今也不清楚。

绝大多数人的EBV感染始于口咽上皮，初次感染EBV的早期是感染B淋巴细胞。EBV在B淋巴细胞中通常不进行复制繁殖，而是建立潜伏感染。

HIV是一种感染和毁坏携带CD4细胞标记物淋巴细胞的逆转录病毒，引发进行性免疫缺陷。膦甲酸抑制HIV的逆转录酶，在体外显示出对抗HIV复制的抗病毒活性。

已有许多有效对抗人疱疹病毒的抗病毒药物。但到目前为止临床上成功地治疗免疫活性患者的复发性疱疹病毒感染很有限。

膦甲酸，磷酰甲酸三钠盐的六水合物(六水合磷酰甲酸钠)，是一种熟知的广谱抗病毒药物，其通过直接抑制疱疹病毒和乙型肝炎病毒的病毒DNA聚合酶及逆转录病毒的病毒逆转录酶而起作用。据证明，膦甲酸临床用于全身性，即静脉治疗CMV视网膜炎；阿昔洛韦用于AIDS患者抵御HSV感染。在免疫活性的患者中，所述治疗的副作用是肾功能损伤和在危及生命的疾病治疗中可以忍受的但在温和的、可自我控制的复发性HSV感染疾病的治疗中难以忍受的其它不良症状。

阿昔洛韦(ACV)，9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟苷，是一种主要用于治疗各种疱疹病毒感染的药物。它可以局部、口服或静脉制剂形式给药，局部制剂的效果较差。阿昔洛韦的治疗少产生副作用。Valaciclovir或L-缬氨酰阿昔洛韦是阿昔洛韦的前药。抗病毒药物喷昔洛韦，9-(4-羟基-3-羟甲基丁-1-基)-鸟苷对抗人疱疹病毒的活性谱与阿昔洛韦相似。泛昔洛韦，喷昔洛韦的6-脱氧衍生物在体内通过氧化代谢转化为喷昔洛韦。

核苷类似物，如鸟苷类似物阿昔洛韦、valaciclovir、喷昔洛韦和泛昔洛韦与膦甲酸相比都具有较窄的抗病毒谱，主要显示对抗HSV-1、HSV-2和VZV病毒。这些化合物并不像膦甲酸那样作用于病毒DNA聚合酶，而是被病毒和细胞的酶磷醇化三次从而抑制病毒聚合酶的生成。它们主要是口服给药，但也可以其它方式，如经非胃肠道给药。

经非胃肠道治疗疱疹感染的问题是给药的大剂量和大体积及抗病毒药物在体循环中的半衰期短。

当疱疹感染仅限于皮肤或粘膜时，局部治疗是有益的。这将会减少身体与活性物质的接触，使施用的较高药物浓度在病毒复制的皮肤处达到较高的局部浓度。