[发明专利]检测治疗性化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及确定治疗再发性疱疹病毒感染的化合物的功效的方法。

发明背景

疱疹病毒，如单纯疱疹病毒(HSV)，最初是通过原发感染而感染个体的。这种感染不同于由一些地方潜伏的HSV再活化所引起的随后再发性感染。

原发性HSV感染侵袭这样的个体，其免疫应答以前没对抗过该病毒。因此，在这种原发性感染的情况下，免疫系统需要一些时间来识别入侵者，并建立免疫应答以产生足够强度的炎症以清除在机体内复制的病毒。与再发性HSV感染相比，原发HSV感染的特征在于更持久的病毒排出(viral shedding)和由免疫反应性引起的低过度性炎症。

随着单纯疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒的原发性感染，这些病毒潜伏于神经细胞，在病人的余生中病毒可反复再活化。病毒在神经细胞中再活化之后转移到皮肤，随后产生损伤。

当再活化疱疹病毒感染发生的时候，会影响以前已多次接触过该病毒并且已有效清除了复制病毒的个体。因此，与原发性HSV感染相比，再活化HSV感染的特征在于短时的病毒排出和引起炎症的快速而显著的免疫应答，这一点并不令人奇怪。炎症是引起症状和体征的主要原因，所述症状和体征使病人经受诸如疼痛、痒、肿胀、充血和损伤等。这些症状可在病毒排出期结束之后持续一周或更长时间。

当单纯疱疹病毒首次感染唇的时候，病毒排出持续7到10天，当同一病毒首次感染生殖器的时候，病毒排出持续3周左右。(Whitley，R.J.和Gnann，J.W.，人类疱疹病毒(B.Roizman，R.J.Whitley和C.Lopez编)Raven出版社，纽约，1993)。病毒排出结束之后，损伤将在几天内愈合。另一方面，当唇和生殖器都发生再发性HSV感染的时候，病毒排出平均仅发生3到4天(Spruance，S.L.(1992)皮肤学研讨会11，200-206；Vanderhooft，S和Kirby，P.(1992)皮肤学研讨会11，190-199)。如上所述，由于明显的炎症存在，损伤在病毒排出结束之后不会很快愈合，由再发性HSV感染所引起的典型的唇和生殖器损伤将在10天左右愈合。

原发性感染中由于建立有效的免疫反应需要一定时间，导致病毒排出期较长，因此抗病毒化合物的临床研究显示，与再发性感染相比，其对原发性感染有较大影响。临床试验显示，在再发性HSV感染的时候，即使全身施用抗病毒药物，对治愈时间和病毒排出期最多只能提前1天左右。(Spruance，S.L.(1992)皮肤学研讨会11，200-206；Whitley，R.J.和Gnann.J.W.(1992)新英格兰医学杂志327，782-789)。

在抗病毒化合物研究中，可靠的动物模型是必需的。已公开了一些原发性感染的模型。由上述原发性和再发性疱疹病毒感染的发病机理差异可知，由原发性感染模型所获得的结果并不能轻易地作为一种指标来预测再发性疱疹病毒感染的临床效果。

在豚鼠中已建立了评估抗病毒化合物的再发性HSV模型(StanberryL.R.(1989)医学病毒学杂志28：125-128)。在Stanberry及其合作者的模型中，HSV-2被接种到豚鼠的阴道内。100天后，对动物进行紫外线照射，以诱导潜伏病毒的再活化。70％左右的动物出现1-2天中等持续性的损伤。这一模型耗时且昂贵但与临床相关的主要关系是损伤的持续时间短。相比之下，人类的再发性HSV损伤持续7-12天。因此，Stanberry模型只能用于评价预防性治疗。由于损伤持续时间短，所以本模型不能用于评价症状发生后开始的治疗。

由Blyth等首创的另一途径(J.gen.Virol(1984)，65，14771486)是基于疱疹病毒的带状疱疹样传播。疱疹病毒原发性感染皮肤后(随后在原发性感染的部位形成损伤)，进入外周神经并沿着外周神经转移。通过病毒在神经中的这种转移，在起始的感染原发部位远端的继发感染部位可发生继发性损伤。病毒感染的这种传播方式被称作带状疱疹样传播。已建立了2个这样的模型：(i)胁腹模型，其中病毒接种到胁部，四到五天后沿着感染的胁腹部皮区可发现带状疱疹样传播。(ii)颈-耳模型，其中病毒接种到颈部(原发部位)，四到五天后病毒传播到相应的耳部(第2个远端部位)。

尽管在这些模型中，损伤持续时间与临床情况一致，但由于动物以前没有接触该病毒，所以这种感染仍然是原发性感染。众所周知，如果动物以前接种过病毒，当第2次感染的时候，在感染的部位或通过带状疱疹样传播均不会形成损伤。因此，这些模型可看作是原发性感染模型。