[发明专利]夫马菌醇及其衍生物用于制备抗肠道感染药物的用途

说明书

本发明涉及fumagillol(夫马菌醇)及其衍生物，特别是烟曲霉素的一种新用途。

烟曲霉素是一种抗菌素，首见于1951年(Merck索引第11版，4199号)，尤其是用于预防或控制养鱼和养蜂过程中的寄生虫疾病，并且也用于人的局部治疗，如用于Encephalitozoon hellem所致的角膜结膜炎的洗眼剂(眼科杂志，1993,115,293)。但是，已发现它是一种无效的溶癌剂(抗菌素年刊，1958-1959,541-546)。

现已发现如果将夫马菌醇和由这种化合物形成的某些酯配制成药物，特别是口服药时，能消除微小孢子或隐小孢子所致的极严重的肠道感染性疾病。

还意外地发现，夫马菌醇和由夫马菌醇以及饱和的或不饱和的(C₁-C₁₂)烷基羧酸或(C₁-C₁₂)烷基二羧酸所形成的酯能根除感染人免疫缺损病毒患者的Enterocytozoon bieneusi。这一发现既意外而又肯定，因为目前还不知道有关这类感染的治疗方法，此类感染包括95％因微小孢子而致的肠道感染，它最终导致艾滋病患者的恶病质和死亡。

因此，依照其特征之一，本发明涉及将夫马菌醇或由夫马菌醇和饱和的或不饱和的(C₁-C₁₂)烷基羧酸或(C₁-C₁₂)烷基二羧酸所形成的酯，及其药学上可接受的盐，用于制备抑制微小孢子和/或隐小孢子而致的肠道感染的药物的用途。

更为特殊且突出的是，根据其优选特征，本发明涉及将夫马菌醇或由夫马菌醇和饱和的或不饱和的(C₁-C₁₂)烷基羧酸或(C₁-C₁₂)烷基二羧酸所形成的酯，及其药学上可接受的盐，用于制备抑制主要因寄生虫Enterocytozoon bieneusi所致的肠道感染的药物的用途。

一般认为“饱和的或不饱和的(C₁-C₁₂)烷基羧酸或(C₁-C₁₂)烷基二羧酸”意思是指直链或支链烷基羧酸或二羧酸，它可能是含一个或多个双键的上述烷基。

这些酸的例子有乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，新戊酸，丙二酸，丁二酸，丙烯酸，巴豆酸，异巴豆酸，油酸，马来酸，富马酸和2,4,6,8-十四烯双酸。

特别优选的化合物为夫马菌醇和2,4,6,8-十四烯双酸的酯，烟曲霉素。

通过将夫马菌醇与适合的酸在文献所述的普通酯化条件下反应，可以容易地得到本发明的酯。

可以将夫马菌醇或者其类似物或与(C₁-C₁₂)烷基羧酸或(C₁-C₁₂)烷基二羧酸的酯化物以游离酸的形式或者以它们的的某一种盐的形式与药物可接受的基质一起给药。        

为给患有微小孢子或隐小孢子感染的病人用药，通常将fumagilllol及其形成的酯与常用的药物赋形剂混合以制备药物制剂，优选口服给药。

有益的是，本发明的化合物是按单位剂量有效成分配制，例如，片剂或胶囊，每单位剂量含有效成分1-200mg，优选2-100mg，更优选5-50mg，或者最佳优选7.5-30mg。

本发明的另一个目的是提供口服的药物组合物。

在本发明的口服药物组合物中，可以将有效成分以上述的单位给药形式并与常用的药物载体混合给药，以治疗上述疾病。适合的单位给药形式包括口服剂型如片剂(可以有划痕)，明胶胶囊，粉末，颗粒以及口服溶液或悬浮剂。

如果将固体组合物制备成优选剂型之一的片剂，是将主要有效成分与药物赋形剂如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯树胶等混合。可将片剂用蔗糖或其它合适的物质包衣，或者进行处理以便具有延长或延迟活性，以及持续释放预计数量的有效成分。这种延迟作用或控释片剂代表另一种非常优越的剂型。

明胶胶囊型制剂是另一种特别优越的剂型，它是将有效成分与稀释剂混合，再将所得的混合物倾注成软明胶胶囊或硬明胶胶囊而得到的。

糖浆或酏剂型制剂可以包括有效成分和优选不合卡路里的增甜剂，用作防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，以及调味剂和适当的着色剂。

水分散性颗粒或粉剂可以包括有效成分和分散剂或润湿剂或者悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，也可包括增甜剂或矫味剂。